185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 185 133 2 A szóbanforgó hatóanyagokból, különösen ha azokban Rj hidrogénatomot jelent, általában közvetlenül a használat előli célszerű szuszpenziókat cs s/.oliiciókut készíteni; ezzel a különféle gyógyszcrstabilitási problémákat, így pl. a hatóanyag oxidációval szembeni érzékenységét, továbbá a szuszpenzió vagy a szolúció tárolás közbeni kicsapódási hajlamát el lehet kerülni. Az ilyen célra szolgáló készítmények általában véve szilárd száraz kompozíciók, melyekből injektálható gyógyszert lehet készíteni. A kezelendő egyének számára legmegfelelőbb adagolást a kezelőorvos fogja előírni, ez természetesen függ az egyén életkorától, testsúlyától, az alkalmazás módjától és az egyéni gyógyszerreakciótól. Mindazonáltal a kezdeti fájdalomcsillapító dózis, csakúgy mint a hányinger kezelésére vagy megelőzésére szolgáló kezdeti dózis felnőtteknél 0,01—500 mg naponta, amit egyszerre vagy több részletben lehet a szervezetbe bejuttatni. Sok esetben napi 100 mg-ná! több gyógyszert nem kell adni. A kedvező adagolási tartomány orális adagolás esetén kb. 0,01-kb 300 mg naponta, előnyösen kb. 0,10— 50 mg/kg/nap. A parenterális dózis kb. 0,01 -kb. 100 mg/nap, előnyösen kb. 0,01—kb. 20 mg/nap határértékek közé esik. /. Példa dl - 1 - A te toxi - 5,6,6aß, 7 - tetrahidro - 6\3 - metil - 3- (5-fenil-2-petttil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)-oxim 25 ml száraz piridinben oldott 10,0 g (0,023 mól) dl - 1 - acetoxi - 5,6,6aj3,7 - tetrahidro - 6ß - metil - 3 - (5-fenil-2-pcntil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)-onhoz (o.p. = 136—140 °C, előállítva a 854-655 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel) nitrogénatmoszféra alatt hozzáadunk egy adagban 2,36 g (0,034 mól) hidroxilamin-hidrokloridot. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet 500 ml etil-acctáttal hígítjuk és 5 percig 250 ml 10 (vegyes) %-os sósavval keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és háromszor 10 %-os sósavval mossuk. Minden egyes mosásnál narancsszínű szilárd anyag válik ki, melyet a következő mosás előtt szűréssel elkülönítünk. A kapott narancsszínű szilárd anyagokat egyesítjük és 10 percen át 75 ml metilén-dikloriddal keverjük. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban foszfor-penloxid felett szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületből 7.8 g-ot kapunk, ami 75 %-os kitermelésnek felel meg. Az anyag olvadáspontja 182-185 °C. Tömegspektrum (m/e: 448/M+); infravörös spektrum (KBr), mikronban kifejezve: 2,94 (OH), 6,13 (COO), 6,4 (C=N), 8,0 (-0-). 2. Példa dl - 9ß - Acetamido -1 - acetoxi - 5,6,6aß - 7,8,9,10,Ifíaa - oktahidro - 6ß - metil - 3 - (5 - J'enil - 2 - peut il - oxi)-bcttzo[e]kinolin - hidroklorid 3,2 g (0,007 mól) <7/-l-acetoxi-5,6,6a|8,7-tetrahidro- 6j3-metil-3-(5-fenil-2-pentil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)oximot, továbbá 1,5 g 5 %-os palládium-szén katalizátort és 100 ml metanolt elhelyezünk egy nyomásálló edénybe i és az elegyet 3 órán át 3,5 kg/cm2 (50 psi) nyomáson hidrogénezzük.' A katalizátort diatómaföldön át végzett s/űrcsscl elkülönítjük és metanollá! alaposan kimossuk. A mclanolos szűrleteket egyesítjük és vákuumba i bepároljuk. így egy habos anyagot kapunk, melyet azonnal acctilezünk oly módon, hogy feloldjuk 200 ml mctiien-dikloridban és előbb 3,03 g (0,03 mól = 3 ekvivalens) trictii-aminl, majd 3,66 g (0.03 mól) 4-dimetilaniino-piridint adunk hozzá, majd a reakcióelegynek jégfürdőben, 0 °C-ra történő lehűtése után nitrogénatmoszféia alatt hozzácsepegtetünk 3,06 g (0,03 mól) ecetsavanhidridet. Az degyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd 4 X 50 ml 10 (vegyes) %-os sósavval, ezután 2 X 50 ml ví/Z.ci, végül I X 50 ml nátrium-klorid-oidattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban clpárologtatjuk és így egy világosbarna színű babos anyagot kapunk (2,7 g). Ezt 50 súlyrész szílikagc'len kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és toluol térfogat szerint 1:1 arányú elegyével végezzük. Az azonosnak bizonyuló frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott olajos anyagot dietil-éterrel felvesszük és száraz hidrogén-kloriddal niírogénatrnoszféra alatt megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk,így a cím szerinti vegyületből 0.9i g-ot kapunk, ami a két lépésre számítva 25 %-os kitermelést jelent. A vegy ület olvadáspontja 188 -190 °C; tömegspektrum (m/c): 478 (M+ ); infravörös spektrum (KBr). mikronban kifejezve: 5.6 (CH3CO). 5,96 (CH3ÇONH); 'H--NMR (CDCV).ppm (delta): 2,06 (■-NHCOCH3), 2,5 (CH3CO). Amennyiben a fenti eljárást megismételjük, de 6,5 g prlíádium-szén katalizátort használunk és a hidrogénezést atmoszferikus nyomáson végezzük, úgy a kapott eredmények lényegében véve azonosak lesznek. 3. Példa dl - 9j3 - Metil - szulfonü • amino -1 - acetoxi - 5,6,- 6eß, 7,8,9,10,lOaa - oktahidro - 6ß - metil - 3 - (5 - fenil -2-pentil-oxi}-benzo[c]-kinolin 0.8 g (0.0018 mól)c/i-!-acetoxi-5,6.6aj3,7-tetrahidro- 6ű-melil-3-(5-fenil-2-pcntil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 ( 8 H)oximhöl. 0.4 g 5 %-os palládium-szén katalizátorból és 40 ml metanolból álló reakcióclegyet 3,5 kg/cm2 (50 psi) nyomáson két órán át hidrogénezünk. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük és az oldószert vákuumban clpárologtatjuk. Így halvány cserszínű hab alakjában 6a, 1 Oa-/ra»sz-9|3-amino-vcgyületet kapunk. Ezt a habos anyagot feloldjuk 30 ml mctilén-dikloridban, hozzáadunk 0.21 g (0.0021 mól) trietil-amint és 0,256 g fC ,0021 mól) 4-dimetil-amino-piridint, majd az elegyet 0 °C-ra lehűljük cs 3 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 0.24 g (0,0021 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakcióclegyet 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át keverjük, majd 50 ml víz és 50 ml metiléndiklorid keverékére öntjük. A vizes fázist 20 ml melitcn-dikluiiddal cxlraliáljuk cs az egyesített szerves fázisokat az alábbi sorrendben, 4X20 ml 10%.-os (súly- S/á/ulék) sósavval. 40 ml vízzel, 40 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml vízzel és 20 ml nátri.im-klorid-oldattal mossuk. A mosott kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 0.520 g (56,2 %) 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
