185128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imodazo-benzo-tiadiazetpin-származékok előállítására
1 î 85 138 2 kálium-hidroxid-oldat és 24 700 mi izopropanol oldatához adjuk keverés közben, nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten, ezt követően 4 986 g 2-bróm-nitorbenzolt adagolunk. Az elegyet 5 órán át 82-85°-on keverjük. 50°-ra lehűtjük és 37 000 ml vízzel hígítjuk. A keletkezett szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, szüljük, a maradékot hatszor 4000—4000 ml vízzel és ötször 3700—3700 ml dietiléterrel mossuk és 60°-on 666,610 Pa-on szárítjuk. 2-[o-Nitro-feniltiol]-imidazolt kapunk, ami 178-180°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 2210 g-jának, 2000 ml víznek 2000 ml etanolnak és 1700 g vaspornak az elegyét keverés közben nitrogénatmoszférában 70°-ra melegítjük. 10 ml tömény hidrogén-kloridot adunk az elegyhez és 1.5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 95 percen belül 1000 ml etanollal készített 200 ml tömény hidrogén-klorid oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és 400 ml 6n vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A keletkezett szuszpenziót 2000 ml metanollal hígítjuk, szüljük és a maradékot háromszor 1000- 1000 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket 40 000 ml vízzel hígítjuk és a keletkezett szuszpenziót egy éjszakán át ülepedni hagyjuk. A csapadékot leszűrjük, kétszer 2000—2000 ml vízzel mossuk és 60°-on 666,610 Pa-on szárítjuk. 2-[o-Amino-feniltio]-imidazolt kapunk,op. 137-138°. 55 000 ml diklór-metán és 6 975 ml trietil-amin elegyét 4775 g 2-[o-amino-feniltio]-imidazollal elegyítjük, 5°-ra lehűtjük és 2,5 óra alatt keverés közben nitrogénatmoszférában és 15°-on 3301 g 85 %-os szén-tetrakloridos tiofoszgénnel elegyítjük. Az elegyet 10°-on 4 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át tovább keverjük. A kelekezett szuszpenziót szűrjük, a maradékot kétszer 4000-4000 ml diklór-metánnal és egyszer 20 000 ml vízzel mossuk és 11 000 ml l,3n hidrogén-kloridban szuszpendáljuk. A szuszpenziót két órán át keverjük, szűrjük, a maradékot háromszor 4000-4000 ml vízzel mossuk és 60°-on 666,610 Pa-on szárítjuk. Imidazo[2,1-b] [1,3,5]benzo-tiadiazepin-5(6H)-tiont kapunk, op. 156-159°. Ez utóbbi vegyület 1184 g-ját 22 500 ml izopropanolban oldott 278 g nátrium-metoxidhoz adjuk és az elegyet 1,5 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyhez 30 perc alatt 791 g metil-jodidot adunk és 3.5 órán át kb. 20°-on tovább keverjük. A reakcióelegyet 45 000 ml vízzel hígítjuk és a keletkezett szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűrjük és a maradékot ötször 4000-4000 ml vízzel mossuk és 60 -on, 666,610 Pa-on szárítjuk. 5-Metiltio-imidazo[2,1-b] [l,3,5]benzo-tiadiazepint kapunk, op.: 116- 118°. Ezzel analóg módon a megfelelően szubsztituált 2-bróm-nitrobenzolból kiindulva a következő kiindulási anyagokat állítjuk elő: a) 8-metoxi-5-metiltio-imidazo[2, 1-b] [1,3, 5]benzo-tiadiazepin, op.: 143-146°; b) 8-klór-5-metiltio-imídazo[2, 1-b] [1,3,5]benzo-tiadiazepin, op.: 147-149°; c) 8-fluor-5-metiltio-imidazo[2, l-b_ 'J, 3, 5]benzo-tiadiazepin, op.: 174 -176°; d) 8-metil-5-metiltio-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo- Ttiadiazepin. 480 mg 5-tiocianáto-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]-benzo-tiadiazepin 1 ml hexametil-foszforamiddal készített oldatát nitrogénatmoszférában keverés közben —5°-on 500 mg 1-metil-piperazinna! elegyítjük 5 perc alatt. Az említett hőmérsékleten 5 percen át és 15 percen át szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az elegyet 80 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2 ml acetonban oldjuk, az oldatot 300 mg maleinsawal, savassá tesszük és dietiléterrel hígítjuk. 5-(4-Metíl-piperazino)-imidazo-[2, 1-b] [ 1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-monomaleátot kapunk, amely 198-199°-on bomlás közben olvad. A termék az 1. példa termékével azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 50 %-os 1,44 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját és 150 ml vízmentes tetrahidrofuránt apránként elegyítünk 6,45 g imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-5-(6H)tionnal és az elegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keletkezett fehér szuszpenziót 0°-ra lehűtjük és cseppenként 10 ml tetrahidrofurán és 3,5 g bróm-cián elegyét adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal trituráljuk, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és kis térfogatra betöményítjük, dietil-éterrel mossuk és szűrjük. 5-Tiocianáto-imidazo[2, 1-b] [l,3,5]benzo-tiadiazepint kapunk, op.: 111-113°. 2. példa 3. példa 333 mg 1 -<N-[2-(imidazol-2-il-tio)-fenil]-tiokarbamoil>-4-metil-piperazin, 3,3 ml dimetil-formamid, 276 mg kálium-karbonát, 116 mg bróm-cián és 50 mg 8-korona-6- éter elegyét nitrogénatomoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, az oldatot ! 16 mg maleinsawal kezeljük és dietil-éterrel hígítjuk. 5-(4-Metil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-monomaleátot kapunk, op.: 198-199° bomlás 1 őzben. A termék az 1. példa termékével azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,3gimidazo[2,1-b] [1,3,5]benzo-tiadiazepin-5(6H)-tion, 23 ml diklór-metán és 1 g 1-metil-piperazin elegyét szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A keletkezett kristályos terméket leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. 1- <N- [2-(Imidazol-2-iltio)-fenil] -tiokarbamoil>4-metil-piperazint kapunk, op.: 209-212°. 4. példa 3,1 g l-<N-[2-(imidazol-2-iltio)-fenil]-karbamoil)-4-metil-piperazin és 25 ml foszfor-oxí-klorid szuszpenzióját 2.04 g foszfor-pentakloriddal elegyítjük és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Bepároljuk, a maradékot 50 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0°-ra lehűtjük és keverés közben 2,02 g trietil-aminnal cseppenként elegyítjük. 15 percen át 0°-on keverjük, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
