185113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-indolin-oxazolidin-trion-származékok előállítására
1 185 113 2 A találmány új, gyógy ászalilag hasznos spircindolin-oxazolidin-tiron-származókok előállítására vonatkozik. Ezek az új vegyiiletek a diabetes mellitus (diabétesz) megbetegedésből adódó néhány krónikus tünet, így például a diabéteszből eredő szürke hályog, retinagyengeség és ideggyengeség kezelésére alkalmasak. A múltban az új és kedvezőbb hatású, orálisan beadható antidiabetikus hatóanyagok kidolgozása során a legtöbbször a vércukorszint csökkentésére törekedtek. Kevés az ismeretanyag azonban olyan szerves vegyüietek hatásáról, amelyek képesek a diabétesznek az előző bekezdésben említett krónikus komplikációit megelőzni vagy megszüntetni. Mindazonáltal a teljesség kedvéért megemlítjük,hogy Sestanj,K.és munkatársai a3S21 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban utalnak arra, hogy bizonyos aldóz-reduktáz inhibitorok, például az 1,3-dioxo-lH-benz(d,e)izokinolin-2(3H)-ecetsav és néhány igen hasonló szerkezetű vegyület az említett célra hasznosíthatók annak ellenére, hogy nem ismeretes hipoglükémiás, azaz a vércukorszintet csökkentő hatásuk Ezek a vegyiiletek úgy hatnak, hogy gátolják az aldóz-reduktáz nevezetű enzim itatását. Ez az enzim ugyanis elsődlegesen felelős az aldózoknak, például a glükóznak vagy galakíóznak az emberi testben a megfelelő políolokká, például szorbitíá vagy galaktittá való redukálásának katalizálásában. Ilyen módon meggátolható vagy csökkenthető a gaiaktit nem kívánt akkumulálódása a galaktózisban szenvedő egyedek szemlencséjében, illetve a szorbit nem kívánt akkumulálódása diabéteszben szenvedő egyedek szemlencséjében, retinájában, perifériális idegrendszerében -ás veséjében. Ilyen módon tehát ezek a vegyüietek képesek bizonyos krónikus diabéteszes komplikációk — beleértve a szemmel kapcsolatosakat is — kezelésére, hiszen az már régóta jó! ismert, hogy a szemlencsében a poiiolok jelenléte szürkehályog képződéséhez, és ezzel egyidejűleg a lencse tisztaságának megszűnéséhez vezet. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű spíro-indolin-oxazolidin-trionok — a képletben X jelentése fluor-, klór- vagy brómaíom, Y hidrogénatomot jelent, Z jelentése hidrogénatom, és R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fluor-, klór- vagy bróm-fenii- vagy az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó fluor-, klór- vagy bróm-fenil-alkilcsoport -kiváló aldóz-reduktáz inhibitorok és így felhasználhatók diabéteszes egyedeknél a korábbiakban említett krónikus komplikációk kezelésére azáltal, hogy például megakadályozzák a szorbit akkumulálódását a szemlencsében és a perifériális idegekben. Az (I) általános képietű vegyiiletek közül kiváló hatékonyságukra tekintettei külön kiemeljük az l-(4-f[uor-fenil)-5-fluor-spiro- [indolin-3, 5' oxazolidin] -2, 2', 4'-triont, l-metil-5-klór-spiro- [indolin-3, 5'-oxazolidin ] - -2, 2', 4'-triont, l-izopropiI-5-klőr-spiro-[indolín-3, 5’-oxazolidinj-2,2',4'-triont és az 1 -(4-kJór-benzil) 5-kIór-spiro-findoün-S.S'-oxazoiidinj^^Vd'-triont. Ezek a konkrétan megnevezett vegyüietek különösen hatásos aldóz-reduktáz inhibitorok. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítják elő, hogy valamely (II) általános képletű helyettesített izatin-származékoí - a képletben X, Y, Z és R jelentése az (l) általános képletnél megadott - az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó írialkil-szilil-cianiódai, célszerűen trimetii-szilil-cianiddal reagálíatunk, majd egy igy kapott 3-ciano-3-trialkiiszililoxiszánr.azékot alkoholos hidrogén-klorid-oldattal kezelünk, ezután egy így kapott hidroxi-észterí kiór-szulfonil-izocianáttal reagáltatunk tetrahídrofuránban, majd ezt követően reduktív hidrolízisnek vetjük alá és egy így kapott uretán-észtert nem-savas körülmények között gyűríízárásnak vetünk alá. A találmány szerinti eljárás cíklizációs műveletét előnyösen bázikus körülmények közölt hajtjuk végre, katalizátorként bázikus kémhatású anyagot, például kálium-karbonáíot használva. Különösen előnyös katalizátorként még erősebben bázikus anyag, például kálium-terc-butilát vagy náírium-metiJát használata. A művelet végrehajtásához oldószerként olyan közömbös oldószereket használhatunk, mint például a dietil-éter, teírahidrofurán, dioxán, dimetoxi-eíán vagy a dimetil-forrnamid, A találmány szerinti eljárással tehát például az 1 (4 kiór-benzi!)-5-k!ór-izat.in 1 -(4-kl0r-benzil)-3-hidroxi-3 (etoxi-karbonil)-5-kiór-indoIifi-2-onon és í-C4-klór-benzil)-3-karbamoiloxi-3-(efoxi-karbcnil)-5-kiór-indo!in-2-onon át I -(4-klór-benzil)-5 -kiór-spiro-[indolin-3,5 ’-oxazolídinj-2,2', 4'-trionná alakítható. A kiindulási anyagként használt (íí) általános képletű vegyüietek legnagyobb része ismert, így ezek a vegyüietek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy szokásos szerves kémiai szintetikus módszerekkel szokásos reagensekből szakember számára jól ismert módon állíthatók elő. így például az l-alkil-5-halogén-izatinok könynyen előállíthatok 5-fluor- vagy 5-klói-izatinnak egy alkalmas alki'-halogeniddel bázis, például kálium-karbonát jelenlétében végrehajtott alkilezése útján. A megfelelő l-(4-haiogén-feníl)-5-halogén-izatinok a leginkább célszerűen úgy állíthatók elő, hogy egy alkalmas 4,4'-di-(haiogén-fenil)-amint oxalil-kloridda! kezelünk, majd egy így kapott közti terméket, alumínium-kloriddal szokásos módon gyűrűzárásnak vetünk alá. Mindkét esetben tehát a találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagokat kereskedelmi forgalomban levő vegyületekbői állítottuk elő. Tekintettel arra, hogy az (I) általános képiétű spiro -indolin-oxazolidin-trionoknak kivétel nélkül van egy aszimmetriacentrumuk, ezek a vegyüietek az elkülönített optikailag aktív D- vagy L-izomer formájában vagy ezek racém vagy D,L-keveréke formájában létezhetnek. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mind az optikailag aktív, mind a racém formákat. Így például valamelyik optikailag aktív izomer elkülöníthető a racém elegynek szokásos módon végzett rezolválása, például egy optikailag aktív bázissal képzett spiro-índolin-oxazoiidin-trion-só frakciónak kristályosítása útján. Alternatív módon ezek az optikailag aktív izomerek előállíthatok az előzőekben említett reagálíatások során megfelelő enantiomereket használva kiindulási anyagként. Miként korábban említettük, az (i) általános képletű vegyüietek felhasználhatók gyógyászati célokra mint aldóz-reduktáz inhibitorok, elsősorban olyan krónikus diabéteszes komplikációk kezelésére, mint például a szemlencsében a szorbit akkumulálódása. Diabéteszben szenvedő személyeknél ugyanis a szemlencsében a szorbií koncentrációját statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentik. Így például az (1) általános képletű vegyületekre jellemző, illetve közülük előnyösnek tekinthető 1-(4-klór-benziI)-5-klór-spiro-[ indolin-3,5'-oxazoli-5 1C 15 2G 25 30 35 40 45 50 55 60 65
