185113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-indolin-oxazolidin-trion-származékok előállítására
1 185 113 2 dinj-2,2',4'-trion diabéteszben szenvedő patkányoknál a szorbit akkumuiálódását szignifikánsan nagy mértékben gátolja, ha orálisan 0,5-20 mg/kg dózisban adjuk be. Ugyanakkor ez a vegyidet beadható parenteráiisan is. Általában ezeket a vegyületeket rendszerint napi mintegy 0,10-10 mg/kg dózisban adjuk be, bár természetszerűen eltérhetünk ezektől a dózisértékektől a kezelendő egyed súlyától és állapotától, továbbá a beadás módjától függően. Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyültek beadhatók önmagukban is, rendszerint a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban, szokásos gyógyászati készítmények formájában adjuk be őket, egyszeri vagy többszöri adagolással, a korábban említett beadási módok valamelyike szerint. Az alkalmazható gyógyászati készítményekre például a tablettákat, kapszulákat, gyógycukrokat, ostyázott készítményeket, porokat, permetezhető készítményeket, vizes szuszpenziókat, injektálható oldatokat, elixíreket vagy szirupokat említhetjük. Az alkalmazható hordozóanyagok lehetnek szilárd hígító- vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nemmérgező szerves oldószerek. Az ilyen gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyisége mintegy 0,5 súly% és mintegy 90 súly% között változhat, a készítmény összsúlyára vonatkoztatva. Orális beadás céljából a tabletták tartalmazhatnak különböző gyógyszer-segédanyagokat, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy kalcium-foszfátot különböző szétesést elősegítő szerekkel, például keményítővel (előnyösen burgonya- vagy tápiókeményítővel), alginsawal vagy egyes komplex szílikátokkal, továbbá kötőanyagokkal, például poli-(vinil-piirolidon)-nal, zselatinnal vagy gumiarábikummal kombinációban. Tablettázási célokra gyakran célszerű lehet járulékosan csúsztatok, például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szuifát vagy talkum használata is. Hasonló összetételű szilárd kompozíciók hasznosíthatók kemény vagy lágy zselatinkapszulák töltőanyagaként, azonban az ilyen töltőanyagok előnyösen még nagy molekulasúlyű poli-(etilén-glikol)-okat is tartalmaznak. Ha orális beadás céljára vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket állítunk elő, a hatóanyagot különböző ízesítő- vagy édesítőszerekkel, színezőanyagokkal vagy színezékekkel és adott esetben emulgeáió és/vagy szuszpendáló ágensekkel, továbbá liígító anyagokkal, így például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek tetszőleges kombinációival kombináljuk. Parenterális beadás céljából az (1) általános képletű vegyületek szézám- vagy földimogyoróolajjal vagy vizes propílén-glikollal vagy N,N-dimetil-formamiddal készült oldatait, illetve a megfelelő vízoidható alkálifém- vagy alkáliföldfémsó vizes oldatait hasznosíthatjuk. Az ilyen vizes oldatokat szükséges esetben pufferolhatjuk, illetve a folyékony halmazállapotú hordozóanyagot először elegendő mennyiségű nátrium-kloriddal vagy glükózzal izotóniássá tehetjük. Ezek az itt említett vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális injektálással történő beadásra. E célból a vizes közeg előállítása gyógyszerész számára rutinfeladat. A fentiekben ismertetetteken túlmenően az (I) általános képletű vegyületeket, illetve gyógyászatiig elfogadható sóikat olyan gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amelyek helyi kezelésre alkalmasak, így például egy megfelelő szemcseppet hasznosíthatunk. A ; aláírná ,y szerinti eljárással előállított vegyületeknek a krónikás diabéteszes komplikációk kezelésében kifejtett aktivitását a következőkben felsorolt, szokásos módon végrehajtott biológiai vagy farmakológia) kísérletek közül egyben vagy többen vizsgáljuk; (1) mérjük a kísérleti vegyület hatékonyságát izolált aldóz-reduktáz enzim aktivitásának gátlásában; (2) mérjük a kísérleti vegyület hatékonyságát olyan szempontból, hogy csökkenti e vagy gátolja-e a szorbit akkumuiálódását akut módén streptozotocinnai kezelt, azaz diabéteszben szenvedő patkányok ülőidegében; (3) mérjük a kísérleti vegyi let hatékonyságát olyan szempontból, hogy streptozotocinnai kiváltott diabéteszben krónikusan szemedő patkányok szemlencséjében és üió'idegében a már megnövekedett szorbitszintet képes-e csökkenteni; (4) mérjük a kísérleti vegyület hatékonyságát olyan szempontból, hogy akut galaktózisban szenvedő patkányod szemlencséjében a galaktóz akkumuiálódását megelőzi-e vagy gátolja-e; és (5) mérjük a kísérleti vegyületn.ek szürkehályog kialakulását gátló hatását, illetve krónikus galaktózisban szenvedő patkányok szemlencséje zavarosságának súlyosságát csökkentő hatását. A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk megvilágítani, 1. referenciapélda Intenzív keverés közben 1,25 g (0,00688 mól) 5-klór-iza'in és 1,9 g (0,01376 mól) porított kálium-karbonát 8 ml vízmentes N,N-díinetiI-formamiddai készült szuszpenziójához 2,33 g (0,01445 mól) 4-klór-benzil-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsék’eten (25 °C körüli hőmérsékleten) 20 órán át keverjük Ennek a műveletnek a befejezése után a reakcióelegyet 40 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot ezután kétszer egymás után vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szárítószer szűréssel való eltávolítását követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 3,2 g mennyiségben narancsszínű szilárd anyagot kapva maradékként. Ezt azután 50 g szilikagélen kromatografáljuk, először a reagálatlan be izil-klorid eltávolítása céljából n-hexánnal, majd a térnék elkülönítése céljából dietil-éterrel eluálva. A:: utóbbi cluálószer használatakor 20 ml-es frakciókat szedünk. A tiszta terméket a 20-65. számú frakciókból különíthetjük el úgy, hogy a frakciókat összeöntjük és csaknem szárazra pároljuk, narancsszínű szilárd anyagot kapva, ami tiszta l-(4-ldór-benzil)-5-klór-izatin. A tiszta termék mennyisége 1,3 g (70 %). Analitikai tisztaságú minta olvadáspontja 187-188 °C etil-acetátból végrehajtott átkristályosítást követően. Az elemzési eredményeké túlmenően a tiszta terméket azonosítottuk tömegspektroszkópiai, mágneses magrezonanciaspektroszkópiai és infravörös spektroszkópiai elemzése alapján is. Elemzési eredémnyek a C15H9CI2NO2 képlet alapján: számított: C% = 58,85, H % = 2,96, N % = 4,58; t iláll : C% = 59,00, H % = 3,22, N % = 4,68. 2. referenciapélda 10,81 g (0,06 mól) 5-klór-izatln, 13 ml (0,130 mól) zopropil-jodid és 16,4 g (0,120 mól) porított káliumkarbonát 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
