185108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo [1,2-a]pirimidinek előállítására
1 185 ICS ezután vákuumban kiűzzük, és a maradékot, amely a kiindulási midazoiidinbőí, 1 -(2-fcróra-6-íluor-feuil)-2,3,5,6- -tetrahidro-2-meíílénlH-imidazo[l ,2-a]hnidazo!bói és az előállítani kívánt imidazo[l ,2-a]pirimidinből áli, híg n sósavban feküdjük. 5 Az óidat lúgosságát növelve (lúgosítás 2 n nátrium* -liidroxid-oldattal) etil-acetátttal végrehajtott frakcionált extrahálással eltávolítjuk először az elsőnek említett két vegyületet. Amikor a vizes oldat már csak új imidazoí 1 2-a]pirimidint tartalmazza (ellenőrzés vékonyréteges kro- r q matografálássa!), az oldatot újra meglúgosítjuk, és az új vegyületet etil-acetáttal extraháljuk. Kitermelés (vákuumban való bepárlás után): 0,9 g (10,1 %). Olvadáspontja 116-120 °C. 3. példa 8-(2-Klóf-6-metil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-imidazo [1,2-ajpiriroidin go 620 mg 8-(2-klór-6-metil-fenil)-2,3,7,8-tetrahidro -imidazojl,2-a]pirimidint 5 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 280 mg káííum-terc-butilátot adunk. Az elegyet ezután 48 óra hosszat 25 50-60 °C-on melegítjük, ennek elteltével a 2,3,7,8- -tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirimidin egy része 2,3,5,8- -tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirimidiimé izomerizálódott. Az 1. és 2. példákban leírtakhoz hasonlóan az oldószer bepárlása és az izomerelegy híg sósavban való feloldása 3C után az izomer-elegyet növekvő pH-értékeknél frakciónál! extraháiással szétválaszthatjuk (ellenőrzés vékonyréteges kromatografálással). Előálb'thatjuk továbbá a következő táblázatban feltüntetett I általános képletű vegyületeket. 35 Példa száma Kitermelés Op. % (°C) 40 12,0 115-117 45 22,4 144-146 50 18,9 146-151 bő 30 Az I általános képletű vegyüietek fájdalomcsillapító hatását 19-24 g-os, vegyesivarú NMRI egereken vizsgáltuk. A vegyületeket hidrokloridjukként vizes oldatban szubkután adtuk be. A fájdalomcsillapoító hatékonyságot az ún. „vonaglási próbával [„writhing-test” H. Blumberg, P. S. Wolf és H B. Dayton: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763 (1965)] adagonként 8-8 állaton határoztuk meg. A következő vegyületeket vizsgáltuk: A 8-(2\6’-dikiór-feni!)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[l,2-a]pirimidín-hidroklorid (ismert, 3 769 288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás): B 8-(2’,6’-diklór-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-imidazo{1,2-a]-pirimidin-hidroklorid; C 8-(2’-klór-6’-fluor-fenil)^,5,8-tetrahidro-imidazo[ 1,2-aJpirimidin-hidroklörid; D 8-(2\6’-dibróm-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-imidazo[ 1,2-a ]-pirimidin-hidroklorid. Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük. V egy ü let „writhing-test" EDS0 (mg/kg) s.c. A (ismert) 3.5 B 0,7 C 0,5 D 0,4 F 17,8 104-108 65 3
