185108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo [1,2-a]pirimidinek előállítására
185 108 2 A találmány tárgya eljárás az í általános képletű új, szubsztituált imidazo[l,2-a]pirirnidinek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására; a képletben R egy-, két- vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoportot jelent. A szubsztituensek egymástól függetlenül fluor, klór-, brómatom, metil- és trifluor-metil-csoport. A 21 18 261 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat vérnyomást csökkentő, fájdalomcsoillapító, nyugtató és gyomorsav kiválasztást csökkentő hatású, nitrogéntartalmú kétgyűrűs vegyüieteket ismertet. Az 1 általános képletű imidazo[l,2-a]pírimidineket úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R a fenti jelentésű — 60 és 180 °C közötti hőmérsékleten termikusán ciklizálvuik ; vagy b) egy III általános képletű imidazo[l,2-a]piriniidint - ebben a képletben R a fenti jelentésű - erős bázis jelenlétében 40—60°C-on izomerizálunk. Az a) eljárás szerinti termikus cikiizálást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletű vegyületet poláris vagy nempcláris oldószerben 60 és 180 °C között hevítjük. A hőmérséklet beállítása az alkalmazott II általános képletű vegyüiet reakcióképességétől függ. Az a) eljárás során a találmány szerinti I általános képletű vegyületeken kívül IV általános képletű izomerjeik is képződnek - R jelentése a fenti —, ezeket el kell különíteni. Az I és IV általános képletű izomerek pK-éríékeik különbözősége alapján (pKi > pKjy) jól elválaszthatók egymástól. Az I és iV általános képletű vegyületek vizes oldat-elegyének pH- értékét növelve és az elegyet frakcionáltan desztillálva a kevésbé bázisos IV általános képletű vegyületek extrahálhatók elsőként, az erősebben bázisos, találmány szerinti I általános képletű vegyületek pedig még vizes oldatban maradnak. A legnagyobb pK- értékű, tehát a találmány szerinti I általános képletű vegyületek kovasavgélen végrehajtott vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal meghatározott Rf-értékei (alkalmazott oldószerrendszerek: A = 50:40:5:5 arányú toluol/díoxán/etanol/töinény ammónia; B = 70:50:20 arányú etil-acetát/izopropanol/ /tömény ammónia; C = 75:15:10 arányú szek-butanol/85 %-os hangyasav/víz) kisebbek, mint a IV általános képletű izomer vegyúleteké. A találmány szerinti vegyületek a vizes oldatnak például nátrium-hidroxid-oldatíal való további meglúgosítása' után nagyobb pH-értéken ugyancsak tiszta alakban extrahálhatók, azaz elkülöníthetők; közben a kivonatok tisztaságát vékonyréteges kromatográfiai eljárással ellenőrizhetjük. A III általános képletű vegyületek izomerizálásakor [b) eljárás] célszerűen poláris, aprotíkus oldószerben, dolgozunk erős bázis, például kálium-terc-butilát jelenlétében, valamint magasabb hőmérsékleten, például 40— 60 °C-on. Az I általános képletű új imidazo[l,2-a]pirimidínek szerkezetét 1H-, illetve 13C-magrezonancia- és tömegspektroszkópiai vizsgálatokkal biztosan megállapítottuk. A II általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, például a 25 23 103 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból. A III általános képletű kiindulási vegyületek a 2-[N■ (szubsztituált fenil)-N-propargil-amino]-2-imidazolinekből 60—180 °C-on termikus ciklizálással állíthatók elő. A találmány szerinti I általános képletű imidazo[l,2- ajpirinúdinek szokásos módon átalakíthatok fizioló giaiiag elviselhető savaddíciós sóikká. A sóképzéshez alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, hidtogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valcriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, 8- klórteoflllin és hasonlók. Az I általános képletű új vegyületek és savaddíciós sóik fájdalomcsillapító, vérnyomáscsökkentő és szívfrekvenciacsökkentő hatásúak. A fájdalomcsillapító látást egereken a vonaglási próbával (Writhing-teszt) határoztuk meg. A vérnyomáscsökkentő hatást nyálakon véres úton végzett vérnyomásméréssel állapítottuk meg. A szívfrekvencia befolyásolását spinális patkányokon és kezeletlen narkotizált patkányokon vizsgáltuk. A talált hatások alapján az I általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók fájdalom, magas vérnyomás és koszorúér-betegségek, kezelésére. A hatóanyagokat enterálisan vagy parenterálisan adhatjuk be, adagjuk 0,1—80 mg, előnyösen Î-30 mg. Az I általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóik más hatóanyagoKkal együtt is beadhatók. Előnyös galenikus beadási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; előállításukhoz a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő, csúsztatóanyagokat vagy késleltetett hatást biztosító anyagokat használhatjuk. A következő példák az új vegyületek előállítását mutatják be, korlátozó jelleg nélkül. 1. példa 8-(2,6-Diklór-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-ímídazo - - [1,2-ajpirimidin 5,4 g l-propargil-2-(2,6 dikiór-fenil-imino)-hnidazolidint 40 ml etanolban Î0 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben, hevítünk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot n sósavban feloldjuk, és a kapott oldatot a pH-érték növelése közben (lúgosítás 2 n NaOH-oldattai) éterrel frakcionáltan desztilláljuk. A kiindulási imidazoiidin, valamint egy IV általános képletű izomer vegyüiet kis pH-értéken végrehajtott extrák - cióvai leválasztható (ellenőrzés vékonyréteges kromaíografálással). Amint az imidazo[l ,2-a]pirimidin célvegyület tisztán van jelen a vizes fázisban, ezt 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és az új vegyületet éterre] extraháljuk (az éteies frakciókat vékonyréteges kromatográfiás vizsgálatokkal ellenőrizzük.) Az étert vákuumban kiűzve 1,1 g anyagot kapunk (20,5 %). Olvadáspontja 156-166 °C. Hidrobromidja 203- 204 °C-on olvad. 2. példa 8-(2-Bróm-6-íluor-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-imidazo [l,2-a]-pirimidin 8,9 g l-propargil-2-(2-bróm-6-fluor-fenil-irninc)-imidazolídint 60 ml vízmentes etanolban körülbelül 11 óra hosszal visszafolyatás közben hevítünk. Az oldószert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
