185089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzo-tiazepin-származékok előállítására
1 vagy egy (I) általános képletű vegyületet és egy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények formájában történhet. E gyógyászati készítmények előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Az (I) általános képletű vegyületek dózisa tág határokon belül változhat és természetes az adott eset összes körülményeitől függ. A napi hatóanyagdózis általában kb. 0,2-500 mg. A gyógyászati készítményeket találmányunk értelmében oly módon állíthatjuk elő, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy vagy' több, az (I) általános képletű vegyülettel szinergetücus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatiig értékes anyagot galenikus formába hozunk. A gyógyászati készítmények előállításának különösen előnyös foganatosítási módja szerint egy (I) általános képletű vegyületet és egy fentemlítctt sisztosomicid hatású vegyületet - különösen a (+)-5-(o-klór-fenil)-l ,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont - inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk, az ily módon előállított kombinációs készítményeket Schistósomiais kezelésére alkalmazhatjuk. Eljárásunk további részletei az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 29,1 g (0,14 mól) 6-klór-izatosavanhidrid és 13,12 g (0,14 mól) szarkozin 150 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 1 órán át 110 °C-on keverjük. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott 6-klór-3,4-dihidro4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 237-238 °C-on olvad. b) 0,55 g (14,2 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját 3,18 g (14,1 millimól) 6-klór-3,4-dihidro4-metil-2H-l ,4-benzodiazepin-2,5- (IH)-dionnal elegyítjük. A reakcióelegyet lórán át szobahőmérsékleten keverjük, -30 °C-ra hűtjük és cseppenként 2,05 ml (14,2 millimól) dietil-klór-foszfáttal elegyítjük, A reakcióelegyet 20 percen át -20 °C-on keverjük. Eközben 1,59 g (14,2 millimól) kálium-tercier butilát és 5 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát acetonos-szárazjeges hűtőfürdőben lehűtjük és 2,0 g (14,2 millimól) izocián-ecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot -15 °C-on az előző bekezdés szerint készített reakcióelegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 ml jégecettel semlegesítjük, majd kb. 150 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etilacetát-éterelegyből történő átkristályosítás után 188-190 °C-on olvadó tercier butil-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karbocilátot kapunk. Kitermelés: 1,06 g (21,5%). 2. példa a) 8,7 g (0,03 mól) 6-jód-izatosavanhidrid, 2,95 g (0,033 mól) szarkozin és 4,2 g kálium-karbonát 50 ml dimetil-íbrmamiddal képezett szuszpenzióját 30 percen át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűljük, 400 ml vízzel hígítjuk, a pH-t 2 n sósavval 1- 2 értékre állítjuk be és 4:1 arányú kloroform-izo(i 2 propanol-eleggyel többször extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott N-(6-jód-antraniloil)-N-metil-gIicin 147-149 °C-on olvad. b) 4,6 g, az a) bekezdés szerint előállított anyagot kb. 10 percen át 160 °C-on melegítünk. A reakcióban képződő vizet vákuumban eltávolítjuk és a nyersterméket metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 3,4-dihidro-6-jód4-metil-2H-l,4- -benzodiazepin-2,5(lH)-dion 217—220 °C-on olvad. c) 0,28 g (6,6 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját 1,94 g (6,1 millimól) 3,4-dihidro-6-jód-4-metil-2H-l ,4-benzodiazepin-2,5 • (lH)-dionnal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 perc múlva -35 °C-ra hűtjük és 1,1 ml (6,6 millimól) dletil-klór-foszfáttal cseppenként elegyítjük, majd további kb. 15 percen át -35 és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Eközben 0,72 g (6,6 millimól) kálium-tercier butilát és 4 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát acetonos-szárazjeges hűtőfürdőben lehűtjük és 0,95 g (6,6 millimól) izocián-ecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot -15 és -5 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint elkészített elegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet kb. 15 perc múlva jégecettel semlegesítjük, 100 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos kivonatokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárojjuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és etilacetátot átkrlstályosítással tisztítjuk. A kapott tercier butil-5,6-dihidro-7-jód-metil-6-oxo4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxilát 203-204 °C-on olvad. Kitermelés: 0,75 g (27,0%). 3. példa a) 8,7 g (0,03 mól) 6-jód-izotosavanhidrid, 3,2 g (0,036 mól) szarkozin és 25 ml dimetil-acetamid elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék metilén-klorid és éter elegyéből történő átkristályositás után kapott 3,4-áiliidro-6^ód4-metiI-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(iH)-dion 214—217 °€-on olvad. b) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 2. c) példában ismertetett eljárással analóg módon tercier butil-5,6-dihidro-7-jód-5-metil-6-oxo4H-imidazo[ 1,5-a]{ 1,4]benzodiazepin-3-karboxííátot állítunk elő. Op.: 203-204 °C. . 4. példa a) 5,7 g (0,018 mól) 3,4-dihidro-6-jód4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion, 2,4 g (0,026 mól) réz(l)cianid és 60 nü dimetil-formamid elegyét 45 percen át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és 4:1 arányú klorofbrm-izopropanol-eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárgásbarna nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,3,4,5-tetrahidro4- -metil-2,5-dioxo-l H-l ,4-benzodiazepin-ő-karbonitril 253-256 °C-on olvad. b) 0,31 g (7,2 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) 8 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját ,1,3 g (6,10 millimól) 185.089 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
