185089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzo-tiazepin-származékok előállítására
I 1 2,3,4,5-tetrahidro4-metil-2,5-dioxi-l H-l ,4-benzodiazepin-6-karbonitrillel elegyítjük. A reakcióelegyet kb. 30 perc elteltével -35 °C-ra hütjük, 1,2 ml (7,2 millimól) dietil-klór-foszfáttal cseppenként elegyítjük és 15 percen át -35 és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Eközben 0,79 g (7,2 millimól) kálium-tercier-butilát és 3 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát acetonos szárazjeges hűtőben lehűtjük és 1,01 g (7,2 millimól) izocián-ecetsav-tercier butjlészterrel elegyítjük. A kapott oldatot -15 és -10 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint elkészített elegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet kb. 10 perc múlva jégecettel semlegesítjük, 100 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, 1,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk és etilaeetáttal átkristályosítjuk. A kapott tercier buíil-7-eiano-5,6- -dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazoJ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxilát 213-215 X-on olvad. Kitermelésről g (16,6%>). 5. példa 0,55 g (14,2 millimól) nátrium-hidrid (55%-osola-Ios diszperzió) 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal répezett szuszpenzióját 2,69 g (14,16 millimól) 3,4- -dihidro4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dionnal elegyítjük és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -30 °C-ra hűtjük, 2,05 ml (14,2 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és 20 percen át -20 °C-on keverjük. Eközben 1,59 (14,2 millimól) kálium-tercier butilát és 5 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát acetonos-szárazjeges hűtőfürdőben lehűtjük és 2,0 g (14,2 millimól) izocián-ecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot -15 °C-on az előző bekezdés szerint elkészített elegyhez csepegtetjük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 ml jégccettel semlegesítjük, kb. 100 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és etilacetátot eluálással, majd etiléacetát-éter-elegyből történő átkristályosítással tisztítjuk. A kapott tercier butil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]bcnzodiazepin-3-karboxilát 217—218 °C-on olvad. Kitermelés: 2,12 g (47,77c). 6. példa 1 g tercier butil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-karboxilát és 50 ml toluol oldatát 0,82 g 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-l ,3,2,4- -ditia-difoszfetán-2,4-diszulfiddal elegyítjük és a kapott elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Á reakcióelegyet vízbe öntjük és a toluolos fázist elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott tercier butil-5,6-dihidro-5-metil-6-tioxo4H-imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 207-208 °C- on olvad. Kitermelés: 0,47 g (45,0%). 7. példa a) 24 g (132,5 millimól) 5-fluor-izatiosavanhidridet 140 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és 11,8 g (132.S millimól) szarkozinnal elegyítünk. Az oldatot 2 a gázfejlődés abbamaradásáig 100 °C-on keverjük (kb. 1,5 óra), majd kb. 1,2 liter vízbe öntjük. Az elegyet 10 percen át keverjük. A kikristályosodó anyagot szűrjük, 1 liter vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 7-fluor-3,4-dihidro4-metil-2H-l ,4-benzodiazepin-2,5(]H)-dion 262-263 °C-on olvad. b) 10,40 g (50 millimól) 7-fluor-3,4-dihidro4- -metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion és 60 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát argon-atmoszférában 1,92 g (50 millimól) nátrium-hidriddel (507c-os olajos diszperzió) elegyítünk és 20 percen át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez -20 °C-on 8,62 g (50 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk, majd 20 percen át -20 °C-on keverjük. Eközben 5,60 g (50 millimól) kálium-tercier butilát és 15 ml dimetil-formamid oldatát acetonos-szárazjeges hűtőben lehűtjük és 7,0 g (50 millimól) izocián-ecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük. A kapott narancsszínű oldatot -10 és -20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint elkészített elegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 20 percen átkeverjük, 5 ml jégecettel semlegesítjük, vízbe öntjük és kloroformmal háromszor kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos átkristályosítás után 228—229 bC-on olvadó tercier butiI-8-fluor-5,6- -dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 6,68 g (40,3%). 8 . példa a) 19,0 g (0,10 mól) 3,4-dihidro4-metil-2H-l,4- -benzodiazepin-2,5(lH)-diont argon-atmoszférában 100 ml vízmentes dimetil-formamidban felveszünk. Ezután 15,5 g (0,12 mól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 25 °C-ról 39 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 18—22 °C-on 18,2 g (0,105 mól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 11,2 g (0,10 mól) kálium-tercier butilátot 30 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot kb. -50 °C-ra hűtjük és argon-atmoszférában 11 ß g (0,10 mj) izocián-ecetsavetilcsztcrrel elegyítjük. A kapott oldatot 18—23 °C-on hűtés közben az előző bekezdés szerint elkészített elegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 5 ml ecetsavat adunk hozzá, 500 ml vízbe öntjük és 2x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 3x300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékhoz 150 ml etilacetátot adunk és 0 °C-on kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg etilaeetáttal mossuk. A kapott etil-5,6-dihidro-5metil-6-oxo4H-imidazo[l,5-aj[l,4]benzodiazepin-3-karboxiIát 163—165 °C- on olvad. Az olvadáspont etilacetátos átkristályosítás után 164—165 °C. b) 14,26 g (0,05 mól) etil-5,6-dihidro-5-metil-6- -oxo4H-imidazof 1,5-a]F 1,4]benzodiazepin-3-karboxilát és 2,2 g (0,055 mól) nátrium-hidroxid 100 ml etanollal és 20 ml vízzel képezett oldatát 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 55 ml 1 n sósavval és 50 ml vízzel elegyítjük. Az etanol ledesztillálása után visszamaradó kristályos pépet szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 5,6-dihidro-6-metil-6-oxo4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]ben-185.089 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
