185088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-6-metil-7-hidroxi-fúró [3,4-c] piridin származékok előállítására
1 2 ve beigeszínű por formájában 55,6 g (73%) cím szerinti terméket állítunk elő, olvadáspontja 169°C. Az elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak az C,2H,,N03xHC1 összegképíetű vegyületével. A vegyület szobahőmérsékleten gyengén oldódik vízben. 18. példa 1,3 Dihidro-3-(p-toluil)-6-metoxi-7-hidroxi-furo•(3 4 c)-piridin hidroklorid előállítására Az 1, példánál leírtak szerint eljárva, de a metil-jodid helyett 68,4 g (0,4 mól) p-toluil-bromidot alkalmazva fehér kristályos por formájában 57,5 g (60%) cím szerinti terméket állítunk elő, olvadáspontja: 240°C. Az elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a CjjHj ^NC^xHCl összegképíetű vegyületével A vegyület szobahőmérsékleten vízben oldhatatlan. TOXIC ITÁS A találmány szerinti vegyületek toxicitását patkányokon és egereken határoztuk meg orálisan A patkányokra nem állapítottunk meg LD^Q-értéket, mivel 5 g/kg dózis alkalmazásánál nem fordult elő halál. Az egerekre az erősen toxikus, 12. példa szerinti vegyület LD^g-értéke 4,2 g/kg volt. Vizsgáltuk a szubakut toxicitást is patkányokon és kutyákon 10 60 és 360 mg/kg dózis 6 hétig orálisan való adagolásával, sem halál, sem a mérhető faktorok változása nem lépett fel. KISZERELÉS Az előnyös kiszerelési formák a tabletták és a zselatin kapszulák, tablettákban az egységdózis 50—100 mg hatóanyag, megfelelő hordozók, például keményítő. kíséretében. ADAGOLÁS A humán terápiában általában 100—400 mg napi dózisban legalább egy hétig, még inkább két vagy három hétig. FARMAKOLÓGIA 1. Vizelethajtó hatás vizsgálata patkányokon A vizsgálatot Wistar törzsbe tartozó, 270—280 g súlyú nőstény patkányokon végezzük. Nyolcszor nyolc állatot használunk, hat nyolcas csoportot a találmány szerinti készítménnyel, egyet tienilsawal (referenciavegyület) kezelünk, egyet pedig kontrollként vizsgáltunk. A hét kezelt csoportban Valamennyi állat 50 mg/kg/nap dózist kap. Az állatokat három napig kezeljük, és vizeletgyűjtő berendezéssel felszerelt „anyagcsereketrecbe” tesszük a kezelés során sem enni, sem inni nem kapnak. Az összegyűlt vizelet térfogatát 6 és 24 óra után méijük 6 óra után mindegyik állat 25 mg/kg fiziológiás szérumot kap, A negyedik napon az állatok megkapják az utolsó kezelést és vért veszünk tőlük enyhe, dietil-éteres anesztéziában, a szemüreg hátsó részéből Az eredményeket az 1. táblázatban szemléltetjük. 2. Vérnyomáscsökkentő hatás A vizsgálatot mesterségesen kiváltott magas vérnyomásban szenvedő patkányokon végezzük, Goldblatt módszerével Indapamine referenciavegyülettel. A módszer jól ismert, ezért további ismertetése nem szükséges, az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása patkányokon azonos dózisban megegyezik a referenciavegyület hatásával. 3, Nyulak kísérletileg kiváltott hiperlipémiáját mérséklő hatás C. B Ammerman és munkatársai módszere szerint (Am.J.Phys, 200,75-79 /1961/) járunk el. A módszer szerint 5 napig nem adunk inni a nyulaknak így a májban a koleszterin termelése fokozódik. A hatodik napon vért veszünk a hasi aortából, és meghatározzuk a teljes lipidmennyiséget, a trigliceridek mennyiségét, a teljes koleszterinmennyiséget, a HDL koleszterin mennyiségét (cellulóz-acetáton végrehajtott elektroforézis után, enzimes módszerrel). Az állatok máját kivesszük és megmérjük. Mindegyik állatnak közvetlenül az özofáguszba adagoljuk a vegyületeket a 3 és 5. nap között. A kísérletetet egyidejűleg 6 állatból álló csoporton végeztük, két kontrollcsoportot (normál kontroll és éheztetett kontroll), egy referenciacsoportot (éheztetett és tienilsawal kezelt állatok) és három vizsgálati csoportot (három találmány szerinti vegyülettel kezelve) alkalmazva. Az utóbbi négy csoportot 50 mg/kg/nap dózissal kezeljük Az eredmények a 2. táblázatban láthatók. A kísérletekből megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek diuretikus hatása kis mértékben jobb mint az azonos vegyületcsaládba tartozó ismert diuretikumoké (tiazidin). Vérnyomáscsökkentő hatásuk is van ami általában jellemző a diuretikumokra. A legfontosabb azonban az, hogjí jelentősen csökkentik a vér lipidszintjét, ez igen kedvező hatás, mert a diuretikumokkal kezelt betegek általában arteriosclêrosis-ban is szenvednek, vagy más olyan keringési elégtelenségben, amelyben a liptidszint csökkentése nagyon kívánatos. Emiatt a találmány szerinti vegyületek olyan diuretikumoknak tekinthetők, amelyek jobban védik a beteget. 1 táblázat Adagolás Térfogat (ml) (per os, 50 mg/kg/nap dózisban____________0-6 h 6-24h 0-24h Kontroll 5,6 Í4,2 19,8 Tienilsav 7,9 8,5 16,5 1. példa vegyülete 9,5 10,8 20,3 3. példa vegyülete 10,1 10,6 20,7 5. példa vegyülete 10,4 10,8 21,3 8. példa vegyülete 10,1 10,6 20,7 10. példa vegyülete 9,8 11,0 20,8 13. példa vegyülete 8,9 11,3 20,2 185 088 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 . 4
