185087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prazolo-benzodiazepinek előállítására
1 2 zodiazepin-10-ont (olvadáspontja: 245—246°C, bomlás) klór-acetil-kloridot 1 -metil-1,4,9,1O-tetrahidro-pirazolo(4,3-bXl ,5)-benzodiazepin-10-onnal reagáltatva. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 4-brómacetil-1,3-dimetiM ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-bX1 .5) benzodiazepin-10-ont, illetve az l-metil4-brómacetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazo]o(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-ont, illetve az 1 -metil-1,4,9,10-tetrahidro-plrazolo(4,3-bXl ,5)benzodiazepin-10-ont bróm-acetilkloriddai vagy bróm-acetilbromiddal reagáltatva. 2. kísérlet 7,1 4-(/2-amino-fenil/-amino)-N J4,l ,3-tetrametil--pirazol-5-karboxamidot, 4,7 g benzoesavat és 8 ml száraz xilolt 75 percen át forrásponton melegítünk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 70 ml kloroformban feloldjuk, a szerves oldatot nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal niegszárítjuk és egy kovasavgél-réregen átszűrjük. így 5,45 g 1,3-dimetil-l ,4,9- -10-tetralüdro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10- -ont kapunk sárgaszínű kristályok alakjában, olvadáspontja: 189—190°C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az 1-metil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-ont (olvadáspontja 201—203°C), amikor a 4-(/2-amino-fenil/-amino)-N,N,l-trimetil-pirazol-5-karboxamidot xilolban benzoesav jelenlétében melegítjük. 3. kísérlet 85.4 g N,N,1,3-tetrametil4-(/2-nitro-fenil/-amino)-pirazol-5-karboxamidot, 8,5 g 10%-os palládium-szén katalizátort és 1100 ml metanolt 3,5 órán át 25°C hőmérsékleten hidrogénezünk nyomás alkalmazása nélkül, keringtető hidrogénező berendezésben. Ezután az elegyet leszűrjük, az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 80 ml petroléter (forráspontja 50—70°C) és 40 ml ecetsavas etilészter elegyével elkeverjük. így 75 g 4-(/2-amino-fenil/-amino)-N,N,1,3-tetrametil-pirazol-5-karboxamidof kapunk, amelynek az olvadáspontja kezdetben 137-139°C ez a termék azonban az állás során 171—172°C olvadáspontú termékké alakul át. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 4-(/2-amino-fenil/-amino)-N,N,l -trime til-pirazol-5-karboxami dot (olvadáspontja 142-144°C) N,N,l-trimetil4-(/2-nitro-fenil/-amino)-pirazol-5-karboxamidból a nitrocsoport redukálásával. 4. kísérlet 26.5 g 4-amino-N,N,l ,3-tetrametil-pirazol-5-karboxamid 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogénatmoszférában 10,5 g 75%-os (paraffinolajos) nátrium-hidridet adunk, a szuszpenzióhoz 40-45°C hőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsöpögtetjük 28 g 1-fluor-2-nitro-benzol 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, az elegyet további 4 órán át 40oC- hőmérséklet hozzáadásával semlegesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízgőzdesztillációnak vetjük alá, a maradékot 9 : 1 arányú diklór-metán-metanolelegyben feloldjuk és kovasavgélen kromatografáljuk. így 35,0 g N,N,1,3-tetrametil4-(/2-nitro-fenil/-amino)-pirazol-5-karboxamidot kapunk sárgasjzínű kristályok alakjában, olvadáspontja 144-146°C (ecetsavas etilészterből végzett átkristályosítás után). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az N,N,1-trime til 4-(/2-ni trofenil/-amino)-N,N,l -trimetil-pirazol-5-karboxamidból l-fluor-2-nitro-benzollal történő reagál tatással. 5. kísérlet 19,0 g N,N,1,3-tetrametil4-nitro-pirazol-5-karboxamidot 8 órán át hidrogénezünk autoklávban szobahőmérsékleten 400 ml metanolban, 2,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, 80- 110 bar (8000 11 00 kPa) hidrogénnyomáson. Ezután az elegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 16,1 g kristályos 4-amino-N,N,1,3-tetrametil-plrazol-5-karboxamidot kapunk, olvadáspontja 116—118°C (etil-acetátból végzett átkristályosítás után). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 4-amino-N,N,1,3-trimeti!-pirazol-5-karboxamidot (olvadáspontja 127—123°C) az N,N,1 -trimetil4-nitro-pirazol-5-karboxamid hidrogénezésével. 6. kísérlet 40 g 1,3-dimetil4-nitro-pirazol-5-karbonsavklorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát 10-20°C hőmérsékleten, hűtés közben hozzácsöpögtetjük 43 g vizes dimetil-amin-oldathoz, az elegyet ezután 20 percen át keverjük, majd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist megsZárítjuk, bepároljuk, a maradékot petroléterrel (forráspontja 40-70°C) el dörzsöljük. így 38,3 g N,N,l,3-tetrametil4-nitro-pirazol-5-karboxamidot kapunk (olvadáspontja 57-59,5°C), ez cikJohexánból átkristályosítva 114—115,5°B olvadáspontú termékké alakul át. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az N,N,l-trimetil4-nitro-pirazol-5-karboxamidot (olvadáspontja 104-119°C) a megfelelő 4-nitro-pirazol-5-karbosavkloridból és dinietíl-aminból. 7. kísérlet a) 18,8 g l-metil-pirazol-5-karbonsavat (olvadáspontja 227—228°C) 8 órán át keverünk 55—60°C-on és 4,5 órán át 70-75°C-on 23,5 g 100%-os salétromsav és 17 ml 25%-os oleum elejyében. Ezután az elegyet jégre öntjük, 9 : 1 arányú diklór-metán - etanoleleggyel extraháljuk és bepároljuk. így 27 g 1-metil- 4-pirazol-5-karbonsavat kapunk, amely 162-164°C- on olvad bomlás közben (etil-acetátból végzett átkristályosítás után). b) 26,4 g l-metil4-nitro-pirazol-5-karbonsavat, 23 g tionil-kloridot, és 0.3 ml dimetil-formamidot 3 órán át melegítünk 100°C-on, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és toluol hozzáadása után újra bepároljuk, így olajszerű maradék alakjában 28,8 g l-metil4-nitro-pirazol-5-karbonsavkloridot kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK. 1. Eljárás az (I) általános képletű pirazolo-benzodiazcpinek és savaddiciós sóik előállítására — a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és n értéke 2 vagy 3 — 85 087 5 1° 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
