185087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prazolo-benzodiazepinek előállítására
1 2 diazepin-10-ont az l-metil4-(/piperazin-l-il/-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-bXl ,5)-benzodiazepin-10-on és a 4-(/hexahidro-l H-l ,4-diazepin-l -il/-acetil)-l -metil-1 ,-4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-on formaldehiddel és hartgyasavval végzett reagál - tatásával. 3. példa I 2.0 g 1,3-dimetil-4-(/piperazin-l-il/-acetil)-l,4,9,10- -tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-ont, 1,5 g acetaldehidet, 0,4 g 5%-os platina-szén katalizátort és 50 ml etanolt rázóautoklávban 5 órán át reagáltatunk szobahőmérsékleten, 30 bar hidrogénnyomáson. Ezután az elegyet leszűrjük, bepároljuk, a maradékot kovasavgél oszlopon 7 : 3 arányú kloroform-metanol-eleggyel kromatografáljuk. így 1,0 g 4-(/4-etil/piperazin-l -il/-acetil)-l ,3-dimetil-i ,4,9,10- -tetrahidro-pírazolo(4,3-bXl ,5)benzodiazepin-10-ont kapunk, olvadáspontja: 206-107°C (etil-metil-ketonból végzett átkristályosítás után). 4. példa 3.0 g 1,3-dimetil4-(/piperazin-l-il/-acetil)-l ,4,9,10- -tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10- -ont 1,13 g etil-bromidot és 25 ml dimetil-formamidot 42 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A keletkező kristályszuszpenziót vákuumban bepároljuk, izopropanohal összekeverjük és a csapadékot (3,1 g) hidegen leszivatjuk. A kristályokat vízben feloldjuk, az oldatot körülbelül 8,2 pH-értéken metilén-kloriddal kirázzuk és vákuumban bepároljuk. így 1,9 g 4-(/4-etil-piperazin-l -il/-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10- -tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-ont kapunk, olvadáspontja: 206—207°C (etil-metil-ketonból végzett átkristályosítás után. 5. példa 30 g 4-klóracetil-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-ont, 26 g piperazint és 150 ml dioxánt 4 órán át 50°C-on és 2 órán át 80°C-on keverünk. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 450 ml n-propanollal forraljuk, majd jégfürdőben lehűtjük. A csapadékot 400 ml vízzel összekeverjük, pH-ját tömény sósav-oldattal 3,5-re állítjuk, lehűlés után az oldhatatlan csapadékot leszűrjük és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Ezután, miközben pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk, metilén-kloriddal folyamatosan extraháljuk, majd a szerves oldatot vákuumban bepároljuk. így 26,3 g 1,3-dimetil-4-(/piperazin-l-i!/-acetíl)-l ,4,9,10-tetrahidropirazolo(4,3-b)(l,5)-benzodiazepin-10-ont kapunk, olvadáspontja: 276— 278°C (n-propanolból végzett átkristályosítás után). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az 1 -meti!4-(/pi perazin-l-il/-a cetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)-benzodiazepin-10-ont a 4-klóracetil-l -metil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3- -b)(l ,5)-benzodiazepin-10-ont piperazinnal, valamint a 4-(/hexahidro-lH-l ,4-diazepin-l-il/-acetil)-l ,3-dimetil-1,4,9,10-te t rab i dro-pirazolo(4,3 -bX 1,5 )benzo dia zepin-10-ont (olvadáspontja: 191—193°C), illetve a 4-(/hexahidro-l H-l ,4-diazepin-l -il/-acetil)-l -metil-1,4-9,10-tetrahidro-pírazolo(4,3-bXl^)benzodiazepin-10--ont a 40klóracetil-l,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo-(4,3-bXl ,5)benzodiazepin-10-ont, illetve a 4-klóracetil-l -metil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3- -bXl ,5)benzodiazepin-10-ont hexahidro-lH-1,4-diazepinnel (homopiperazin) reagáltatva. 6. példa 1,00 g /4 -me t i 1 -pi pe ra zin -1 -il / -a ce tsa v és 0,20 g 75%-os (paraffinolajos) nátrium-hidrid 16 ml dimetilformamiddal készített elegyét 50-80°C hőmérsékleten a hidrogénfejlődés befejeződéséig (2-3 órán keresztül) melegítjük. A sav így előállított nátriumsójához 1,44 g 1,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pírazolo(4,3-h)(l,5)diazepin-10-ont adunk, és az elegyhez —10°C hőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsöpögtetünk 0,99 g 98%-os foszfor-triklorid-oxidot. Ezután az eledet 4 órán át -10°C-on, 4 órán át 0 C-on és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet jégre öntjük, pH-ját nátrium-hidroxiddal 3,5-re állítjuk, majd az elegyet metilénkloriddal kirázzuk, a vizes fázis pH-ját 9-re állítjuk és metilén-kloriddal újra kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. így 0,77 g 1,3-dimetil4-(/4-metil-piperazin-l-il/-acetil)-l,4,9- -10)-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10 -ont kapunk, olvadáspontja: 188,5-190°C (etil-metil-ketonból végzett átkristályosítás után). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az 1-metil-i/4-metil-piperazin-l -il/-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-ont 1-metil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-onból, /4-metil-piperazin-l -il/-ecetsavból, nátmim-hidridből és foszfor-triklorid-oxidból. Az előzőekben ismertetettek szerint a következő sovaddiciós sókat állítjuk elő. 1.3- Dimetil4-(/4-metil-piperazin-l-il/-acetil)-l ,4,9,10- -t çtrali idro-pirazolo(4,3-b)( 1,5 )benzodiazepin-l 0-on-dihidroklorid, Olvadáspont: 222—224°C (bomlik). 1.3- Dimetil4-(/4-metil-piperazín-l -il/-acetil)-l ,4,9,- 10-tetrahidro-pirazolo(4,3-bXl ,5)benzodiazepin-10-on-hemifumarát, olvadáspont: 257—258ÖC (bőm- Ük). 1.3- Dimetil4-(/4-metil-piperazin-l -il/-acetil)-l ,4,9,10- -t;trahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-on-szukcinát, olvadáspont: 172—Í74°C. A kiindulási anyagok előállítását az alábbi kísérletekkel szemléltetjük. 1 kísérlet 6,3 g l,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3- -b)(l ,5)benzodiazepin-10-ont, 4,0 g klór-acetilkloridot, 10 g vízmentes kálium-karbonátot és 70 ml száraz dioxánt nitrogénatmoszférában 1 órán át keverünk 80°C hőmérsékleten, ezután melegen leszűrjük és a szervetlen sókból álló csapadékot kloroformmal melegen háromszor elkeverjük. A szerves szőrieteket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 6-os pH-értéken vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, vízzel mossuk és vákuumban 5C°C-on megszárítjuk. így 8,2 g 4-klóracetil-l ,3- -dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-bXl ,5)benzodiazepin-10-ont kapunk, olvadáspontja 246—248°C (bomlás). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 4-klóracetil-I -metil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-bXl .5)ben-85 087 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
