185087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prazolo-benzodiazepinek előállítására
1 2 port egy olyan csoport, amely azzal a karbonilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik reakcióképes ecetsav-származékot alkot. Reakcióképes ecetsav-származékként példaképpen megnevezzük a savhalogenideket, -észtereket, -anhidrideket vagy vegyes -anhidrideket, például a megfelelő sav (Z=OH) sóiból és savkloridokból, így foszfor-triklorid-oxidból, vagy klór-hangyasav-észterből keletkező származékokat, A reakciót előnyösen erős ásványi savak, különösen klór-foszforsav IV általános képletű vegyes anhidridjeivel valósítjuk meg. A reagáltatást adott esetben valamilyen savmegkötőszer (protonakceptor) jelenlétében végezzük. Alkalmas protonakceptorként példaképpen megnevezzük az alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat, így a nátrium-karbonátot, vagy kálium-hidrogén-karbonátot, a tercier szerves aminokat, így a piridint, trietil-amint, etil-diizopropil-amint vagy a nátrium-hidridet. A reagáltatást -25°C és 50°C közötti hőmérsékleten, valamilyen közömbös oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban végezzük. A II általános képletű vegyületek alkilezése előnyösebb, mint a III általános képletű vegyületek IV általános képletű savszármazékokkal való reagáltatása. A savaddiciós sókat úgy állítjuk elő, hogy a kapott szabad bázisokat olyan alkalmas oldószerben, például vízben, acetonban, valamilyen alkoholban, így etanolban vagy izopropanolban, nyíltláncú vagy ciklusos éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban oldjuk fel, amely tartalmazza a kívánt savat vagy amelyhez ezután adjuk azt hozzá. A sókat szűréssel vagy a savaddiciós sót nem oldó oldószerrel való kicsapással vagy az oldószer lepárlásával nyerjük ki. A sókat bázissá történő átalakítással és egy más savval való további reagáltatással más sókká, például farmakológiailag elviselhető savaddiciós sókká alakíthatjuk. A kapott sókat például vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal való meglúgosítással szabad bázissá alakíthatjuk, ezt azután megfelelő intézkedésekkel, például oldószeres extrakcióval nyerhetjük ki, az extrakciót vízzel nem elegyedő oldószerrel, így kloroformmal, dietil-éterrel, toluollal végezzük. A II általános képletű piperazinil-tetraaza-triciklusos vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy V általános képletű halogén-acetil-tetraaza-tridklusos vegyületeket - amelyeknek a képletében Rr a fenti jelentésű és Hal brómatomot vagy előnyösen klóratomot jelent — VI általános képletű piperazinnal reagáltatunk, amelynek a képletében n a fenti jelentésű. A reagáltatást valamilyen közömbös oldószerben végezzük, 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, általában a VI általlános képletű piperazin származék fölöslegével. Oldószerként például a klórozott szénhidrogének, így a metilén-klorid, a kloroform vagy a diklór-metán, a nyílt láncú vagy ciklusos éterek, így a dietil-éter, a tetrahidrofurán vagy a dioxán, az aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol, a klór-benzol vagy a piridin: az alkoholok, így az etanol vagy az izopropanol, a ketonok, Így az aceton, az acetonitril vagy a dimetil-formamid jön szóba. A reakcióelegyhez adott esetben egy segéd-bázist, például egy tercier szerves bázist, így trietil-amint, N-metil-piperidint, dictil-anilint vagy piridint, vagy egy szervetlen bázist, így egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, akáliföldfém-hidroxidot vagy -oxidot adhatunk. A reakcióidő az alkalmazott VI általános képletű piperazin természetétől és mennyiségétől függ. A II általános képletű piperazinil-tetraaza-triciklusos vegyületeket adott esetben elkülönítés és további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a találmány szerinti eljáráshoz, a metilezéshez vagy etilezéshez. A IV általános képletű piperazinil-ecetsav-származékokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő a megfelelő piperazinil-ecetsavakból, adott esetben in situ. A találmányt az alábbi példákkal részletesen szemléltetjük. 1. példa 1,9 g l,3-dimetil4-(/piperazin-l-il/-acetil)-l,- 4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-ont, 1,3 ni) 35%-os vizes formaldehid-oldatot és 14 ml metanolt egy órán át keverünk 55°C hőmérsékleten, hozzáadunk 5,4 ml 2 n kénsav-oldatot, és a meleg reakcióelegybe részletekben beadagolunk 0,5 g nátrium-bór-hidridet. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml vízzel megbontjuk, pH-ját 8,8-ra állítjuk és az elegyet metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű toluollal melegítjük, majd az oldatot hidegen leszűrjük. így 1,7 g 1,3-dimetil4-(/4-metil-piperazin-l-il/-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)-benzodiazepin-10-ont kapunk, olvadáspontja 188,5— 190°C (etil-metil-ketonból végzett átkristályosítás után). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 4-(/hexahidro4-metil-l H-l ,4-diazepin-l -il/-acetil)-l ,3-dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-ont (olvadáspontja 135,5-138°C), a 4-(/hexahidro-l H-l ,4-diazepin-l -il/-acetil)-l ,3-dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-bXl ,5)benzodiazepin-10-on formaldehiddel és nátrium-bór-hidriddel végzett reduktív metilezésével. 2. példa 1,0 g l,3-dimetil4-(/piperazin-l-il/-acetil)-l,4,9,- 10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l,5)-benzodiazepin-10- -ont, 0,65 g 98%-os hangyasavat és 0,3 g 35%-os vizes formaldehid-oldatot 2 órán át melegítünk 100-105°C hőmérsékleten, ekkor az elegy gázfejlődés közben elfolyosódik. Az elegyet vákuumban bepároljuk, vízzel összekeverjük és pH-ját sósavval 3,5-re állítjuk, majd metilén-kloriddal kirázzuk. A vizes fázis pH-ját 9-re állítjuk, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml toluollal melegítjük, majd lehűtjük, így 0,94 g 1,3-dimetil- 4-(/4-metíl-píperazin-I -il/-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-bXl ,5)benzodiazepin-10 -ont kapunk, olvadáspontja: 188,5-190°C (etil-metil-ketonból végzett átkristályosítás után). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az 1 -metil4-(/4-metil-piperazin-l-il/-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b)(l ,5)benzodiazepin-10-ont (olvadáspontja 198,5-200,5°C) és a 4-(/hexahidro4-metíI-l H-l ,4-diazepin-l -il/-acetil)-l-metil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-bXl ,5)benzo-85 087 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
