185087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prazolo-benzodiazepinek előállítására
1 2 A találmány új pirazolo-benzodlazepinek és savaddiciós sóik előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti eljárást a gyógyszeriparban alkalmazzuk gyógyászati készítmények hatóanyagainak az előállítására. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű pirazolo-benzodiazepinek és savaddlciós sóik előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metüçsoport, R1 jelentése metil- vagy etilcsoport és n értéke 2 vagy 3. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyíiletek melegvérűekben gyomor- és bélrendszervédő hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek kiváló gyomorvédő hatása az ún. Shay-patkányokon végzett vizsgálatokkal igazolható. Ennek során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomorvédő hatása és toxicitása egyértelműen kedvezőbb volt, mint az ismert, Carbenoxolon néven forgalmazott terméké (1) amint az például az 1,3-dimetil-4-(/4-metil-plperazin-l-il/-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo(4,3-b) (1,5)benzodiazepin-10-onnal (2), az l-metil-4-{/4-metil-piperazin-1 -il/-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo-(4,3-b) (1,5)benzodiazepin-10-onnal (3), valamint az 1,3-dimetil-4-(/4-meti]-piperazin-l -il/-acetil)-l ,4,9,10- -tetrahidro-pirazolo(4,3-b) (1,5)benzodiazepin-l 0- -on-hemifumaráttal (4) való összehasonlításból egyértelműen kitűnik. A találmány szerinti vegyületek ulkusz-ellenes hatása ______________és toxicitása, ___________ Jelzés Toxicitás Gyomor- LDcq védő ha(mg/kg) tás EDjq i. v. egér (mg/kg)p.o. patkány TO LD5oI ED50 Gyomor-+ szekréció* %-os gátlás patkány 1 290 70 4,1 7 2 210 2,5 84,0 20 3 205 4 51 29 4 210 2 105 23 ED50 = az a dózis, amely az ulkusz-indexet a kezelt csoportnál a kontroli-csoporthoz képest 50%-kal csökkenti LD^g = az a dózis, amelynél az állatok 50%-a elpusz-Tq = terápiás index LDjq/ED^q +%-os gátlás = a gyomor szekréciójának gátlása %-ban, 4 órával az antiulcerogén vegyület alkalmazása után A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a) egy (II) általános képletű piperazinilszármazékot - a képletben R* és n a fenti jelentésű - metilezünk vagy etilezünk és egy kapott bázist ezután kívánt esetben savaddiciós sóvá vagy egy kapott savaddiciós sót szabad bázissá vagy más farmakológiailag elviselhető savaddiciós sóvá alakítunk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R1 a fenti jelentésű - egy (IV) általános képletű piperazinil-ecetsav-származékkal - amelynek képletében Z kilépő csoportot, előnyösen valamilyen erős ásványi savból képezett csoportot jelent, R2 és n a fenti jelentésű — acilezünk és a kapott bázist ezután kívánt esetben savaddiciós sóvá vagy egy kapott savaddiciós sót szabad bázissá vagy más farmakológiailag elviselhető savaddiciós sóvá alakítunk. Sókként tetszés szerinti savaddiciós sók jönnek szóba. Különösen ki kell emelni a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott szervetlen és szerves savak farmakológiailag elviselhető sóit. A far ma - kológiailag elviselhetetlen sókat a szakember által ismert eljárással farmakológiailag elviselhető sókká alakítjuk. Ilyen sókként példaképpen megnevezzük a vízben oldódó és vízben oldhatatlan savaddiciós sókat, így a hidro-bromidot, hidro-jodidot, nitrátot, acetátot, benzoátot, 2<4-hidroxi-benzoil)-benzoátot, 2-(/2-hidroxi4-bifenilil/-karboníl)-benzoátot, propionátot, butirátot, szulfoszaJicilátot, laurátot, oxalátot, 4,4’-diamino-sztilbén-22’-diszulfonátot, 4,4’-metilén-bisz /3-hidroxi-2-naftoát/-ot, 4,4’metilén-bisz/3-metoxi-2-naftoát/-ot, sztearátot, 2- -hidroxi-3-naftoátot, 3-hidroxi-2-naftoátot, különösen a hidro-kloridot, foszfátot, szulfátot, citrátot, glükonátot, maleátot, malátot, fumarátot, szukcinátot, tartarátot, p-toluol-szulfonátot, metán-szulfonátot és a mido-szulfonátot. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek és sóik közül azok a vegyületek előnyösek, amelyeknek a képletében R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R2 metilcsoportot képvisel és n értéke 2, Különösen előnyös az a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyület és sói, amelynek a képletében R1 és R2 metilcsoportot jelent és n értéke 2. A metilezést és etilezést önmagában ismert eljárással végezzük. így a II általános képletű vegyületek metilező-, és etüezőszereként például erős savak, így a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav vagy p-toluol-szulfons^v, metil- és etilésztereit használhatjuk, ezeket 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, adott esetben protonakceptor jelenlétében, vizes vagy nemvizes közegben alkalmazzuk, így például Houben-Weyl szakkönyvének a XI/1. kötet 24. és 205. oldalán kezdődő részein ismertetett módon (Georg Thieme Verlag, Stuugart,. 1957.), metilező és etilezőszerként használhatjuk formaldehid vagy acetaldehid és egy redukálószer keverékeit is (reduktív alkilezés), edukálószerként nascens hidrogén (például cinkből és sósavból fejlesztett hidrogén), hidrogén különböző hidrogénező katalizátorok, így platina vagy Raneynikkel jelenlétében, hangyasav vagy komplex fémhidridek, így nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-cianobór-hidrid jön szóba. A reduktív alkilezést például az alábbi irodalmi helyeken írják le részletesen: Houben-Weyl, XI/1. kötet, 602. oldaltól, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1957), Emerson, W. S.: Organic Reactions, 4. kötet, 174. oldaltól, John Wiley and Sons, New York (1948), Moore, M. L. ugyanott, 5. kötet, 308 oldaltól (1949), Buehler, C. A., Pearson, D. E.: Survey of Organic Synthesis, 1. kötet, 424-429. oldal (1970). 2. kötet, 403- 407. (1977), Jonh Wiley and Sons, New York, Sandler, S. R., Karo, W.: Organic Functional Group Preparations, 1. kötet, 345. oldaltól (1968), Academic Press, New York. A metilezést előnyösen reduktív metilezésként valósítjuk meg. A III általános képletű vegyületek IV általános képletű savszármazékokkal való reagáltatását önmagában ismert módon végezzük. A Z kilépő cso185 087 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
