185070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-[3,2-c]piridin-2-on-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 5,6,7,7a-tetrahidro4H-tieno[3,2-c]piridin-2-onszármazékok. valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben R adott esetben egy halogénatommal, rövidszénláncú alkil- nitro-, vagy cianoçsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, R’ hidrogénatomot vagy rövidszénlánci) alkilcsoportot jelent és n értéke 1,2,3 vagy 4 lehet. Az (1) általános képletű vegyületek trombocita-aggregációt gátló és trombózis elleni hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyiileteket a 73 03 503 és a 75 24 486 számon közzétett francia szabadalmi bejelentésekben 'I ) általános képletű tautomer alakban említették meg. Az (I) általános képletben R,R’ és n jelentése a fenti, azonban az (I) általános képletű vegyületek közül egyet sem írtak le kifejezetten a fenti szabadalmi leírásokban, A 2 338 703 számú francia szabadalmi leírásból ismert egy eljárás a tieno-piridin-származékok előállítására, amely szerint a tiofén-gyűrű ciklizálását két lépésben hajtják végre, a kiindulási piperidon-származékot első lépésben egy merkapto-ecetsav-származékkal kondenzálják, majd a kapott vegyületet szerves oldószeres közegben bázis segítségével ciklizálják. A találmány szerinti eljárás értelmében az (l) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy valamely (,11) általános képletű vegyületet - a képletben R, R és n jelentése a fenti, R ’ hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — szerves oldószerben hidrogén-klorid-gázzal és hidrogén-szulfid-gázzal kezelünk. A hidrogén-klorid-gázzal és hidrogén-szulfid-gázzal történő kezelést a két gáz elegyével egyidejűleg elvégezhetjük, de alkalmazhatjuk a két gázt elkülönítve, léét egymást követő lépésben is. A reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre, például rövidszénláncű alkanolba — mint a metanol vagy etanol —, vagy rövidszénláncű karbonsavban — mint az ecetsav vagy a pröpionsav — vagy ezen oldószerek elcgyében. A reakciót szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (II) általános képletű ketonsavakat éskaton-észtereket a 79 98 771 számú japán közrebocsátási iratban leírt és a Chemical Abstracts, 92,41773x (1980) irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő. A fenti irodalmi utaláshoz az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítását ismertették, amelyek képletében R’ hidrogénatomot, R fenilcsoportot jelent, és n értéke 1 vagy 2. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal "kívánjuk megvilágítani. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek szerkezetét elemi analízissel, infravörös-spektroszkópiával (IR) és magmágneses rezonancia-spektroszkópiával (NMR) támasztjuk alá. 1 .példa 5-(2-Klór-benzil)-5,6,-7,7a-tetrahidro4H-ticno[3,2-c]piridin-2-on. (Az (I) általános képletben R 2-klór-fenil-csoportot, R hidrogénatomot jelent és n értéke 1) a) Metil-f 1 -{2-klór-benzil)-4-oxo-piperid-3-il]-acetát előállítása 100 g (0,355 mól) etil-[2-klór-benzil)4-oxo-piperid-3-il]-karboxilátot (előállítását lásd Maffrand, JP. és Frehel, D., Bull. Soc. Chim. France, (1-2), 1148 (1978) 400 ml l ,2-dimetoxl-etánban oldunk és az oldathoz cseppenként 17,04 g (0,355 mól) nátrium-hidrid (50%-os szuszpenzió) 250 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk. A reakcióeíegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveqük, majd 59,28 g (0,355 mól) etil-bróm-acetát 250 ml 1,2-dímetoxl-etánnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, Az elegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, a kivált csapadékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, A bepárlási maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szílikagélen átszűrjük^ szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 123,2 g sárga gyantát 850 ml 6 n sósavban oldjuk és az oldatot visszafolyatós hűtő alatt foraljuk nitrogén-atmoszférában, 4 órán keresztül. Lehűtjük, a reakcióeíegyet vákuumban bepároljuk, majd víz hozzáadása után dietil-éterrel extraháljuk. A vizes "ázist gyengén meglúgosítjuk nátrium-karbonáttal, majd a pH-t körülbelül 4-re állítjuk ecetsavval, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A 93,8 g gyantás terméket .icetonban oldjuk és hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával kezeljük. A kapott [l-(2-k)ór-benzil)4-oxopiperid-3-il|-ecetsav-hidrokloridot leszűrjük, acetonnal majd dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A hozam 65%, fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 180 °C (bomlással), IR színkép (KBr): rCO=1728 cm"1. A fenti hidrokloridból 30 g-ot oldunk 300 ml hidrogén-klorid-gázzal telített metanolban és szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakció( legyet vákuumban 50 °C alatti hőmérsékleten bepáioljuk, a maradékot vízbe öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott sárga gyantás terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. IR-színkép (film): O = 1720 cm'1 NMR (CDCls): 7,05-7 65 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,62 0,3H). b) 5-(2 Klór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro4H-tioeno[3,2-c]piridin-2-on Hidrogén-klorid és hídrogén-szulfid-gázáramot buborékoltatunk át 4,5 g (0,0152 mól) a) lépésben kapott keton-észtert 45 ml ecetsawal készült oldatán, melyet 85 °C-ra melegítettünk. A reakcióeíegyet ezutín vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük, lúgos pH-ra állítjuk nátrium-hidrogén-karbonáttal és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott sárga olajat (3,6 g, 86% hozam) acetonban oldott oxálsav hozzáalásával oxaláttá alakítjuk. A termék olvadáspontja e'anolos átkrisályosítáa uánt 170 °C, IR-színkép (KBr): uCO = 1660 cm'1 (széles). A megfelelő hidroklorid-hemihidrát-acetonból történő lecsapás után körülbelül 180 °C-on bomlik. 185.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
