185070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-[3,2-c]piridin-2-on-származékok előállítására
1 2 A megfelelő szabad bázis, etanolból való átkristályosítás után 73-74 °C-on olvad. NMR (CDCl3): 7,1-7,6 (m, 4H), 6,2 (s, 1H), 4,2-,47 (m, 1H(, 3,9 (s, 2H), 1,54,2 (m,6H). 2-9. példa Az 1. példában leírt módszer szerint a következő vegyületeket állítottuk elő : 2. vegyidet: 5-benzil-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno{3,2-c]-piridin-2-on Az (1) általános képletben R fenilcsoportot, R* hidrogénatomot jelent, n értéke 1 maleát: bézs-színű kristály, olvadáspontja 132-134 °C (izopropanolból átkristályosítva) . ÍR-színkép (KBr); vCO = 1680cm'1 szabad bázis: NMR (CDCI3): 7,25 (m, 5H), 5,90 (s, lH),3,60(s,2H). 3. vegyidet: 5^4-klór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on ( Az (l) általános képletben R 4-klór-fenil-csoportot R’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1 maleát: bizs-színű kristály, olvadáspontja 158—160 °C (etanolból átkristályosítva) IR-színkép (KBr): vCO - 1680 cm'1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H), 6,0 (s, 1H), 3,50 (s, 2H). 4. vegyidet: 5-(2-metil-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro■4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on Az (I) általános képletben R 2-metil-fenil-csoportot, R hidrogénatomot jelent, n értéke 1 oxalát: bézs-színű kristály, olvadáspontja 195—197 °C (metanolból átkristályosítva ) (R-színkép (KBr): v. CO = 1690 cm'1 szabad bázis: NMR (CDClj): 7,10 ts, 4H), 5,90 (s, 1H), 3,55 (s,2H), 2,30 (s, 3H). 5. vegyidet: 5[l-(2-klór-fenil)-etil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on. Az (1) általános képletben R 2-kIór-fenil-csoportot R’ metdcsoportot jelent, n értéke 1. hidroklorid: sárga kristály, olvadáspontja 140-142 °C IR-színkép (KBr): nCO = 1690 cm'1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H), 6,05,5,95 (2s, 1H) (két diasztereomer). 6. vegyidet: 5-[l-(2-klór-fenil)-propiI]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno(3,2-c]piridín-2-on j Az (I) általános képletben R 2-klór-fenil-csoportot, R’ etilcsoportot jelent, n értéke 1. hidroklorid: bézs-szín ű kristály, olvadáspontja 124-126°C , IR-színkép (KBr): r£0 = 1690 cm'1 ' szabad bázis: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H), 6,05, 5,90 (2s, 1H) (két diasztereomer), 7. vegyidet: 5-(2-ciano-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]pirídín-2-on Az,(I) általános képletben R 2-ciano-fenil-csoportot, R ’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1. oxalát: bézs-színű kristály, olvadáspontja 176-178 °C (acetonitrilből átkristályosítva). ÍR-színkép (KBr): iCO = 1700 cm'1, üCN = 2210 cm'1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,50 (m, 4H), 6,00 (s, 111), 3,80(s. 2H). 8. vegyidet: 5-(2-nitro-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4Ií-(ieno[3,2-c]piridin-2-on Az. (1) általános képletben R 2-nitro-fenil-csoporlot, R’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1. oxalát: bézs-színű kristály, olvadáspontja 186-188 IR-színkép: yCO = 1685 cm'1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,50 (m, 4H), 5,95 (s, lH),3,90(s,2H). 9. vegyidet: 5-(2-bróm-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on Az (I) általános képletben R 2-bróm-fenil-csoportot, R’hidrogénatomot jelent, n értéke 1. oxalát: bézs-színű kristály, olvadáspontja 151-153 °C (izopropanolból átkristályosítva) IR-színkép (KBr): iCO = 1690 cm'1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H), 5,95 (s, 1H), 3,75 (s, 2H). Toxikológiai vizsgálatok A kísérletben az akut, a krónikus, a szub-krónikus és a késleltetett toxicitásokat vizsgáltuk. A teszteket különböző állatokon, mégpedig egéren, patkányon és nyúlon végeztük. A kísérletek kimutatták az ’I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitását és jó kompatibilitását. Példaképpen az I. táblázatban felsoroljuk a Miller és Taínter módszere szerint kiszámított LDjq értéket tgy nap alatt 1 testsúly kg-ra számítva. Az adagolás egéren intravénásán történt. Az eredmények a találmány szerint előállított származékokkal és az A és B referencia-vegyöletekkel kapott értékek. Az eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű származékok toxieitása legalább a fele vagy a negyede az A és B vegyületek toxieitásának. I. táblázat S/ ármazékok LD50 1. sz. 113 mg 2. sz. 116 mg 3. sz. 125 mg 4.3Z. 110 mg 5. sz. 286 mg ,6. íz. 121 mg 7. r,z. 254 mg 8. íz. 278 mg 9. íz. 118 mg A nferencia-vegyüiet 55 mg B referencia-vegyület 45 mg A tesztek azt is mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek nem okoznak lokális vagy álta ános reakciót vagy a biológiai kontroll zavarát, vag> mikroszkopikus vagy makroszkopikus sérülést a különböző vizsgált állatfajtákon a végzett kísérletek sorál. Az egymást követő generációk vizsgálata nem mutatott tertatogén hatást. A vegyület 5-(2-klórbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotienc[3,2-x]piridin, B vegyület, 542-cianobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (Id a fenti francia bcjeletéseket). Farmakológiai vizsgálatok A teszt során a trombocita-aggregációt gátló és tromhózisgátló hatást vizsgáltuk az A és B referencia-vegyületekkel összevetve. 1) rrombocita-aggregáció-gátló hatás Wi.' tar patkányok nyaki verőeréből vérmintát veszünk. melyet előzőleg a teszt-vegyülettel kezeltünk. A citr itta! kezelt és centrifugált vér vizsgálata szerint a plaz na 600 000 ± 20 000 vérlemezkét tartalmaz 1 185.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
