185021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos hexapeptidek előállítására
1 2 egyik komponense, a keverék tartalmazza még az A, B, C, D, E, FésG komponenseket is. Az A-309I2 keveréket Hoehn és Michel írja le a 4.024.245. számú amerikai szabadalmi leírásban. A D komponens azonos az echnoncandin D antibiotikummal (lásd Traber és munkatársai, Helv. Chim. Acta, 62, 1252, 1979) és az SL-7810/F-I1I antibiotikummal (lásd a 834,289. számú belga szabadalmi leírást). I Traber és munkatársai az echinocandin D antibiotikum szerkezetére olyan II általános képletű vegyületet javasolnak, ahol R1, R2, R3 és R4 mindegyike hidrogénatom, ugyanakkor R linoleoilcsoport. A tetrahídro-echinocand D antibiotikum szerkezete Traber és munkatársai szerint olyan íí általános képletű vegyidet szerzetével azonos, ahol R1 , R2, R3 és R4 hidrogénatomok, ugyanakkor R sztearoilcsoport. A fenti vegyületet az egyszerűség kedvéért (azonos a tetrahidro-SL 7810/F-III, tetrahidro-echinocandin D vegyületekkel) tetrahidro-A-30912-D-nek nevezzük. A találmány szerinti új ciklusos peptid alapvegyületet, azaz az A-30912 D komponens (echinocandin D, SL 7810/F-III) alapvegyületét és a tetrahidro-A-30912 D-t olyan I általános képlettel jellemezhetjük, ahol R1, R2, R3 és R4 mindegyike hidrogénatom. Az A-30912 D alapvegyület tapasztalati képlete C34H51N7012, molekulasúlya pedig 749,83. Az alábbiakban ismertetjük az A-30912 D alapvegyület előállítását. A szuosztrát előállítása Az A-30912 D alapvegyületet az A-30912 D komponensből, vagy a tetrahidro-A-30912 D-bóT állítjuk elő. Mivel az A-30912 D komponens az antibiotikum-keverék minor komponense, így ez bizonyos mértékig tisztítanunk kell a többi, együtt termelődő komponens eltávolítására szubsztrátként való felhasználása előtt. Az A-30912 D antibiotikum komponenst az alábbi mikroorganizmusok süllyesztett, levegőztetett ferméntációs körülmények közötti tenyésztésével állítjuk elő: a) Aspergillus rugulosus NRRL 8113, b) Aspergillus nidulans var. echinulatus A-32204, NRRL 3860, c) Aspergillus rugulosus NRRL 8039 (a 834289 számú belga szabadalmi leírás), vagy d) Aspergillus nidulans var. roseus NRRL 11440. Ha az A-30912 D komponens előállítására az A. nidulans var. roseus NRRL 11440 mikroorganizmust használjuk, úgy a komponensek egy keverékét kapjuk meg, amit az egyszerűség kedvéért A-42355 antibiotikum-keveréknek nevezünk. A keverék major komponense az A-30912 A komponens. Az A-30912 B, F és H komponensei az A-42355 keverék minor összetevői. A tetrahidro-A-30912 D-t az A-30912 D komponensből ismert hidrogénezési módszerekkel állítjuk elő. A redukciót addig végezzük, míg a linoleoil-oldallánc kettős kötései redukálódnak. A találmány szerinti eljárás egy következő kivitelezési változata szerint olyan alapvegyületet állítunk elő, ahol R1 és R4 hidroxilcsoportok, R2 hidrogénatom és R3 1-6 metoxicsoport. Ezt az alapvegyületet A-30912 H típusú alapvegyületnek nevezzük. Az A-30912 H-tipusú alapvegyületet az olyan II általános képletű ciklusos hexapeptid antibiotikum acilhasításával állítjuk elő, ahol R linoleoilcsoport vagy sztearoilcsoport, R1, R2, R3 és R4 pedig az A-30912 H-típusú alapvegyület ismertetésekor megadott jelen tésűek. Ha R a II általános képletű ciklusos hexapeptid antibiotikumban linoleoilcsoport és R3 metoxicsoport, úgy ezt a vegyületet A-30912 H komponensnek nevezzük, ugyanakkor, ha R sztearoilcsoport és R3 metoxicsoport, úgy az antibiotikum neve tetrahidro-A-3091 2 II komponens. Az A-30912 H komponens az A-30912 jelű keverék egyik összetevője, amely keverék tartalmazza továbbá az A, C, D, E, D és G komponenseket is. Az A-30912keveréketHoehn ás Michel írja le a 4.024.245 számú amerikai szabadalmi leírásban. Az A-30912 H komponens később felfedezett A-30912 antibiotikum komponens, leírását megtaláljuk Michel Antibiotic A-30912 Factor H című, 117.739. számú, 1980. február 1-én beadott leírásában, amely része az 1979. június 8-án benyújtott 46,875. számú leírásnak, ezeket a jelen leírásba beépítjük. Az A-30912 H komponens szerkezetének felfedezését követően nyilvánvalóvá vált, hogy az A-30912 H komponens rövidszénláncú-alkiloxi-homológjai használható vegyületek lennének. Ez előtt az idő előtt az előállított alkiloxi-származékok használhatóságát nem ismerték fel, előállításukat csak szerkezet-meghatározás céljából végezték. A rövidszénláncú-2-6- -alkoxi-homológokat az A-30912 A komponensbőf állítjuk elő. Az A-30912 A antibiotikum komponest az alábbi mikroorganizmusok süllyesztett, levegőztetett fermentációs körülmények között való tenyésztésével állítjuk elő: a) Aspergillus rugulosus NRRL 8113, b) Aspergillus nidulans NRRL 8112, c) Apergillus nidulans var. echinulatus A-32204, NRRL 3860, d) Aspergillus rugulosos NRRL 8039, vagy e) Aspergillus nidulans var. roseus NRRL 11440. Mivel az A-30912 H alapvegyület aminocsoportot tartalmaz, a vegyület sóként is létezhetnek. Ezeket a sókat felhasználhatjuk intermedier vegyületként és tisztításkor. Az A-30912 H alapvegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit különösen előnyösen használhatjuk, mivel a végtermékek tisztítása könnyebb. Gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók azok a sók, amelyek toxieitása a szabad bázishoz képest nem növekszik melegvérű állatokkal szemben. Az alábbiakban ismertetjük az A-30912 H alapvegyület előállítását. A szubsztrát előállítása Az A-30912 H alapvegyületet, azaz azt az I általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R1 és R4 hidroxilcsoport, R2 hidrogénatom és R3 metoxicsoport, az A-30912 H komponensből, vagy a tetrahidro-A-30912 H-ból állítjuk elő. Mivel az A-30912 H komponens az antibiotikum-keverék minor komponense, a többi jelenlévő antibiotikum-komponens eltávolítására bizonyos mértékig tisztítanunk kell szubsztrátként való felhasználás előtt. Az A-30912 H antibiotikum komponenst az alábbi mikroorganizmusok fermentációjával állítjuk elő: a) Aspergillus rugulosus NRRL 8113, vagy b) Aspergillus nidulans var. roseus NRRL 11440. Ha az A-30912 H komponens előállítására az A. nidulans var. roseus NRRL 11440 törzset használjuk, úgy a komponensek keverékét kapjuk meg, amit A-185,02 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
