185021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos hexapeptidek előállítására
1 2 230 nm érzékenység: 0-04 A.U.F.S. Az alábbiakban ismertetjük az A-30912 A alapvegyület előállítását. A szubsztrát előállítása A találmány szerinti A-30912 A alapvegyületet az A-30912 A komponensből, a tetrahidro-30912 A komponensből, vagy az aculeacin A-ból állítjuk elő. Ezeket az anyagokat tiszta vegyületként használhat-Íuk, azonban ez nem lényeges. így például szubsztrátíént felhasználhatjuk az A-30912 A alapvegyület előállításakor azt az A-30912 keveréket, amelyben az A-30912 A komponens major komponensként van jelen. Az A-30912 A komponenst az alábbi törzsek süllyesztett, levegőztetett fermentációs körülmények között való tenyésztésével állítjuk elő: a) Aspergillus rugulosus NRRL 8113, b) Aspergillus nidulans NRRL 8112, c) Aspergillus nidulans var. echinulatus A- 32204, NRRL 3860, d) Aspergillus rugulosus NRRL 8039, vagy e) Aspergillus nidulans var. roseus NRRL 11440. Ha az A-30912 A komponens előállításához az A. nidulans var. roseus NRLL 11440 mikroorganizmust használjuk, úgy a komponensek keverékét kapjuk, amit az egyszerűség kedvéért A-42355 antibiotikum■keveréknek nevezünk. Az A-42355 antibiotikum-keverék major komponense az A-30912 A komponens. Az A-42355 keverék minor komponensei qz A-30912 B, D és H komponensek. Az A-30912 A-tetrahidro-származékot az A-30912 A komponensből állítjuk elő ismert hidrogénezési módszerekkel, gmikor a redukciót addig végezzük, míg a linoleoil-oldallánc mindkét kettős kémiai kötése redukálódik. Az aculeacin A előállítására az Aspergillus aculeatus NRRL 8075 mikroorganizmust a 3.978,210. számú, és a jelen leírásban is imertetett amerikai szabadalmi leírás szerint fermentáljuk. A találmány szerinti eljárás egy másik kivitelzési változata szerint olyan alapvegyületet állítunk elő, ahol R1 és R2 hidrogénatomok, R3 ésR4 pedig hidroxilcsoportok. A találmány szerinti ilyen alapvegyületet A-30912 B alapvegyületnek nevezzük. Az A-30912 B alapvegyületet úgy állítjuk' elő, hogy egy olyan II általános képletű ciklusos peptid antibiotikumot, ahol R linoleoilcsoport vagy sztearoilcsoport, és R1, R2, R3 és R4 az A-30912 B alapvegyület ismertetésekor megadott, acilhasítunk. Abban az esetben, ha a II általános képletben, R linoleilcsoport, úgy a ciklusos peptid antibiotikumot A-30912 B komponensnek nevezzük, ugyanakkor, ha R sztearoilcsoport, úgy ennek az antibiotikumnak tetrahidro-A-30912 B komponens a neve. Az A-30912 B komponens az A-30912 jelű keverék egyik tagja, a keverék tartalmazza az A, C, D, E, F és G komponenseket is. Az A-30912 keveréke Hoehn és Michel írja le a 4.024.245. számú amerikai szabadalmi leírásban. Az A-30912 B komponens a vizsgálatok szerint azonos az echinocandin C-vel (lásd Traber és munkatársai, Helv. Chim Acta, 62, 1252, 1979) és az SL 7810/F-II jelű antibiotikummal (lásd a 834.289. számú belga szabadalmi leírást). Traber és munkatársai szerint az echinocandin C antibiotikum szerkezetét olyan II általános képletű vegyület adja meg, ahol R‘ és R2 hidrogénatomok, R és R4 hidroxilcsoportok és R linoleoilcsoport. A tetrahidro-echinocandin C szerkezete Traber és munkatársai szerint olyan II általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 hidrogénatomok, R3 és R4 hidroxilcsoportok, míg R sztearcilcsoport. A tetrahidro-A-30912 B komponenst (tetrahidro-SL 7810/F-II, tetrahidro-echinocandin C) a 834.289. számú belga szabadalmi leírásban ismertetik, továbbá Traber és munkatársai közük (Helv. Chim. Acta, 62, 1979), a vegyület olyan II általános képletű vegyület szerkezetével azonos szerkezetű, ahol R* és R2 Hidrogénatomok, R3 és R4 hidroxilcsoportok, míg R sztearoilcsoport. A jelen leírásban az egyszerűség kedvéért ezt a vegyületet tetrahidro-A-30912 B-nek nevezzük. A találmány szerinti új ciklusos hexapeptid alapvegyületnek, azaz az A-30912 B alapvegyületnek és a tetrahidro-A-30912 B alapvegyületnek a szerkezetét olyan I általános képletű vegyület adja meg, ahol R1 és R2 hidrogénatomok és R3 és R4 iüdroxilcsoportok. Az A-30912 B alapvegyület tapasztalati képlete C3 4 Hs ! N7014, molekulasúlya pedig 781,83. Az alábbiakban ismertetjük az A-30912 B alapvegyület előállítását. A szubsztrát előállítása Az A-30912 B alapvegyületet az A-30912 B komponensből, vagy a tetrahidro-A-30912 B-ből állítjuk elő. Mivel az A-30912 B komponens nem major komponense az antibiotikum keveréknek, azt bizonyos mértékig tisztítani kell az együtt keletkező többi komponens eltávolítására szubsztrátként való felhasználás előtt. Az A-30912 B komponenst az alábbi mikroorganizmusokat .süllyesztett, levegőztetett fermentációs körülmények között tenyésztjük : a) Aspergillus rugulosus NRRL 8113, b) Apergillus nidulans var. echinulatus A-32204, NRRL 3860, c) Aspergillus rugulosus NRRL 8039, vagy d) Aspergillus nidulans var. roseus NRRL 11440. Ha az A.nidulans var. roseus NRRL 11440 mikroorganizmust használjuk az A-30912 B komponens előállítására, úgy az egyszerűség kévéért A-42355 antibiotikum-keveréknek nevezett keverékei kapunk.' Az A-42355 antibiotikum-keverék major komponense az A-30912 A komponens. A keverék minor komponensei az A-30912 B, D és H komponensek. A tetrahidro-A-30912 B-t az A-30912 B komponensből állítjuk elő ismert hidrogénezési módszerekkel. A redukciót addig végezzük, míg a Iinoleoil-oldal-láns kettős kémiai kötései redukálódnak. A találmány szerinti eljárás egy következő kivitelezési változata szerint olyan vegyületeket állítunk elő, ahol R1, R2, R3, és R4 mindegyike hidrogénatom. Ezt a vegyületet A-30912 D alapvegyületnek nevezzük. Ezt a vegyületet az olyan II általános képletű ciklusos hexapeptid antibiotikum dezacilezésével állítjuk elő, ahol az általános képletben R linoleoil- vagy sztearoilcsoport, és R1, R2, R3 és R4 az A-30912 D alapvegyület ismertetésekor megadott jelentésűek. Ha a 11 általános képletű ciklusos hexapeptid antibiotikumban R linoleoilcsoport, úgy az antibiotikumot A-30912 D komponensnek nevezzük, ugyanakkor, ha R sztearoilcsoport, úgy a vegyület neve tetrahidro-A-30912 D komponens. Az A-30912 D komponens az A-30912 keverék 185.021 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
