185020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolin-származékok előállítására
1 2 ugyanakkor orientált akut toxicitásuk rendkívül alacsony. Az összehasonlító standardként alkalmazott triciklusos depresszió elleni imipramln 8,1, illetve 18,2 nig/kg p.o. EDS0-értékkel gátolják a rezerpin által indukált szemhéjgörcsöt, illetve hipotermiát, egerekben meghatározott orientált akut toxicitásuk lényegesen magasabb, mint a találmány szerinti vegyületeké. 2, táblázat Vegyület Rezerpin gátlás Orientált akut toxicitás (l-Dso.niglkg po.) (LD50,nig|tcg po.) S/.cmhéjgörcs Kipotermia 355/1238 (3.példa) 0,14 0,39 >600 355/1269 (41.példa) 3,1 7,7 >800 355/1301 (19.példa) 0,46 0,57 300 355/131 1 (16.példa) 1,5 3,4 300 355/1335 (29.példa) 0,2 0,3 200 A találmányunk szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal mutatjuk be közelebbről. 1. példa 6-Meti’-8-[(2-oxo-pent-3-en-4-il)-oxi-metiljergolin (R6=-CH3, X=-0-, R3=-CH3, Y= =-COCH3, R4= -H, R2=-II, R7= -H, Rj = -TI) előállítása 4,1 g 6-metil-8-0-tozil-oxi-metil-ergo1in és 2,44 g aeetil-aceton-nátriumsó 30 ml hexametil-foszfotriamidban készített keverékét 80 °C hőmérsékleten melegítjük és a reakcióelegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot 500 ml vízbe öntjük és a kiváló anyagot leszűrjük, acetonból történő átkristályosítással tisztítjuk és így kapunk 2,3 g cím- szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 247-249 °C. 2. példa 6-Metil-8-((l-oxo-ciklopent-2-en-3-il)-oxi-metil]-ergolin (R2, R7, R,, R4 = -H, R6 = -CH3, X=-O-, Y és R3 együtt=-CO-CHj-CHj-) előállítása Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az acetil-aceton-nátriumsó helyett 1,3-ciklopentándion-nátriumsót alkalmazunk és a reakcióelegyet 80 °C hőmérséklet helyett 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A cím szerinti vegyületet 70%-os kitermeléssel kapjuk, olvadáspontja 215—217 °C. 3. példa 6-Metil-8-[(l-oxo-ciklohex-2-en-3-il)-oxi-metil]-ergolin (R2 , R7, R,, R4=-H, R6= -CH3,X= = 0-, Y és R3 együtt=-CO-CI!2-CH2-Cl l2) előállítása Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az acetil-aceton-nátriumsó helyett az 1,3-ciklohexándion-nátriumsót alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet 65%-os kitermeléssel kapjuk, olvadáspontja 224-226 °C. 4. példa 6-Metil-8-[( 1 -fenil-1 -oxo-but-2-en-3-il)-oxi-metil ]-ergolin R2, R7, Rj, R4 = -H, R6= -CH3, R3 = = -CH3, X= -0-, Y= -CO-fenil) előállítása Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az acetil-aceton-nátriumsó helyett benzoil-aceton-nátriumsót alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 75%-os kitermeléssel kapjuk, olvadáspontja 195-197 °C. 5. példa 6-Metil-8-[(2-oxo-but-3-en-4-il)-oxi-metilj-ergolin (R2, R7, Rt, R3, R4= -H, Y= = -COCH3, X= -0-, R6= -CIV) előállítása Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, de az acetil-aceton-nátriumsó helyett formil-aceton-nátriumsót alkalmazunk és a reakcióelegyet 80 °C hőmérséklet helyett 100 °C hőmérsékletre melegítjük. A cím szerinti vegyületet 55%-os kitermeléssel kapjuk, olvadáspontja 156- 159 °C. 6. példa 6-Metil 8 [(l-acetil-ciklohex-l-en-2-il)-oxi-metil]ergolin (R2, R7, R, = -H, R6= -CH3, X= -0-, Y= = -COCH3, R3 és R4 együtt^ -CM2-CH2-CH2-CH2 ) előállítása Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az acetil-aceton-nátriumsó helyett 2-acetil-ciklohexanon-nátriumsót alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 65%-os kitermeléssel kapjuk, olvadáspontja 147-150 °C, 7. példa 6-Metil-8-[( 1 -oxo-1,3-difeniI-prop-2-en-3-ií)-oxi-metilj-ergolin (R,, R7, R2, R4=-H, R6=-CH3, X= -0-, Y= -CO-fenil, R3= -fenil) előállítása Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az acetil-aceton-nátriumsó helyett dibenzoil-metán-nátriumsót alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 75%-os kitermeléssel kapjuk, olvadáspontja 182-184 °C. 8. példa 6-MetiI-8-[(l -etoxi-l-oxo-but-2-en-3-il)-oxi-metilj-ergolin (Rj, R7, R2, R4= -H, R6 és R3 = =-CH3, X= -0-, Y= -COOC2 H5 ) előállítása Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az acetil-aceton-nátriumsó helyett etil-acetoacetát-nátriumsót alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 50%-os kitermeléssel kapjuk, olvadáspontja 215-217 °C. 185.020 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
