185020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új ergolin-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük, amelyben R] jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, X jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 együtt 3—4 szénatomos telített szénhidrogénláncot alkotnak, Y jelentése cianocsoport vagy -CORs általános képletű csoport — ahol R5 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, vágj' fenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy R5 és R3 együtt 2—3 szénatomos telített szénhidrogénláncot alkotnak, R6 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, és R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metilcsoport, vagy -SRs általános képletű csoport — ahol Rg jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletben a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom, de jelenthet fluoratomot is. Rö jelentésében az 1-4 szénatomos alkil vagy 2— 4 szénatomos alkenil csoportra példaként megemlítjük a metil-, az etil-, az n-propil-, az izopropil-, a butil-, a terc-butil-, az izobutil-, a vinil- és az allilcsoportot. A találmány szerinti (I) általános képletű ergolin-származékokat — az (I) általános képletben R7, R2, X, R3, R4, Y, Rí és R7 jelentése a már megadott — ügy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben R(, R2, R6 és R7 jelentése a már megadott — valamilyen (III) általános képletű vegyület — a (III) általános képletben R3, R4, X és Y jelentése a már megadott — alkálifémsójával kondenzálunk hexametil-foszfotriamid, mint oldószer jelenlétében. A (III) általános képletű vegyületek — a.(III) általános képletben R3, R4, X és Y jelentése a már megadott — ismert vegyületek. A (II) általános képletű vegyületek — a (II) általános képletben R7, R2, R6 és R7 jelentése a már' megadott - szintén ismert vegyületek vagy ismert reakciók szerint állíthatók elő (J. Krepelka et. al., „Collection Czechoslov, Chem. Comm.”, 42, 1209-1211 /1977/ és L. Bemardi et al., „II Farmaco -Ed. sei.” 789-795 /1975/). A 179.450. számú-jelen bejelentésünk időpontjáig nyilvánosságra nem került magyar szabadalmi leírásban leírtuk a (II) általános képletű — a (II) általános képletben Rj, R2, Ró és R7 jelentése a már megadott- és (III) általános képletű vegyülethez hasonló vegyületek kondenzációs reakcióját. A reakciót eszerint valamilyen poláros, aprotikus oldószer, mint például dimetil-szulfoxid jelenlétében folytattuk le. A kondenzációs reakció termékei a C-alkilezett származékok voltak. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha oldószerként hexametil-foszfotriamidot alkalmazunk, akkor csaknem kizárólag az X-alkilezett származékokat ahol X jelentése a már megadott — kapjuk. A kondenzációs reakciót 50-100 °C hőmérsékleten, általában 2-10 óra ideig folytatjuk le. A kondenzációs reakció termékeit ismert módon tisztítjuk. Így például alkalmazhatunk szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítást, eluálószerként kloroformot, majd kloroform/metanol 99:1 térf/térf.arányú elegyét alkalmazva. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók depresszió elleni, anxyolitikus és neuroleptikus szerekként, valamint antiprolaktinikus és vérnyomáscsökkentő hatásúak. A találmány szerinti vegyületeknek a központi idegrendszerre kifejtett hatását Irwin módszerével (Irwin S. Psychopharmacologia, Béri. 13, 222,11968!), egereken határoztuk meg, amely megadja a hét nap után fellépő orientált akut toxieitás értékeket is. A találmány szerinti vegyületek hatását ezen kívül a központi amfetamin által indukált hipotermia gátlása útján is meghatároztuk. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 1, táblázat Vegyület Amfetamin gátlás Orientált akut toxieitás (ED50, mg/kg p.o.) (LD50 mg/kg p.o.) 355/1171 ( 1.példa) 0,023 >800 355/1240 (12.példa) 1,8 200 355/1295 (42.példa) 1,8 >400 355/1357 (27.példa) 2,5 >300 355/1363 (31.példa 2,4 400 A központi amfetamin által indukált gátlás meghatározására (Janssen P.A.J., Niemegeers C. J.E., Schellekens K.H.L. és Lenaerts F.M., Arzneimittel — Forsch, 17, /7/, 841, /1967/) a vegyületeket hím egereknek orálisan adagoljuk 0,01-10 mg/kg mennyiségben, majd 30 perc elteltével intraperitoneálisan 10. mg/kg d-amfetamin-szulfátot injektálunk az állatokba. A hipotermia gátlást az amfetamin adagolása után 60 perccel értékeljük ki. A találmány szerinti vegyületek, mint a rezerpin által indukált szemhéjgörcs és hipotermia-gátló hatásuk alapján várható volt, hatásos potenciális depreszszió elleni szerek. A vizsgálatokat légkondicionált 19+ 1°C állandó hőmérsékletű helyiségben végezzük. Véletlenszerűen kiválasztott hím egereket gyomorszondán át megfelelő mennyiségű (legfeljebb 25 mg/kg mennyiségben) vizsgálati vegyülettel kezelünk, amelyet előzőleg valamilyen oldószerben szuszpendáltunic (28-36% metoxilcsoport tartalmú, 400 eps viszkozitású metil-cellulóz, 0,5%-os, 1 ml/100 g). Kizárólag az oldószerrel is kezelünk állatokat. 1 óra elteltével az állatoknak intraperitoneálisan rezerpin injekciót (1,5 mg/kg, 1 ml/100 kg) adunk be. A kontroll csoport egy tagját azonos térfogatú oldószerrel kezeljük (üres kontroll). 3 órával az előkezelés, azaz 2 órával a rezerpin, illetve az oldószeres kezelés után Rubin et al. (J. Pharmacol., 120, 125 /1957/) szerint kiértékeljük a szemhéjgörcsöt. A kiértékelés után 2 órával digitális hőmérővel (ELLAB DU-3) megmérjük az állatok végbélhőmérsékletét. Mint a 2. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyületek 0,1-10 mg/kg p.o. adagolási tartományba eső LD50-értékükké! nagymértékben gátolják a rezerpin által indukált szimptómák kialakulását, 185.020 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
