185019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-száramzékok előllítására
1 2-acetiloxi- vagy 4-toziloxi-benzoesacet kapjuk, melyet ismert módon, például tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloriddá alakítunk. A (VI) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb köret képezik. Ismeretesek olyan indolizinszármazékok, melyeknek gyógyhatásúk van és alkalmazhatók angina pectoris és kardiális aritmia kezelésére. Az 1.518.443. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti a 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilamino-propil)-oxi-benzoíl]-indolizint. mely butoprozin kereskedelmi néven ismeretes. A leírás szerint ennek a vegyületnek angina-ellenes hatása van, mivel a következő kardiovaszkuláris hatásokkal rendelkezik: — bradycardia, — az artériás nyomás csökkentése, — a-antiadrenerg hatás, — /3-antiadrenerg hatás, — korona riatágító hatás. Ez a vegyület valójában csak kis mértékben fokozza a miokardiumban a véráramlást, mivel hatása nem hosszantartó, intravénás injekcióban beadva csak néhány perc. Emellett az említett nagy- britanniai- szabadalmi leírásban ismertetett vegyületeknek csak gyenge 0-adrenerg-antagonista hatásuk van. A hatás csekély annál a minimális dózisnál, melynél a másik négy felsorolt kardiovaszkuláris hatás jelentős mértékben nyilvánul meg. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a dialkil-amino-alkiloxi-benzoil-indolizin-származékokat egy vagy metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatoinmal, például klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesítjük, olyan vegyületekhez jutunk, melyek sokkal szélesebb spektrumú kardiovaszkuláris tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az 1.518.443. számú nagy-britanniai leírásban ismertetett vegyületek, emellett a mi vegyületeink toxieitása is kisebb.-így lehetségessé vált annak bizonyítása, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos koronáriatágítók, mivel jelentősen növelik a miokardiumban a vérellátást és hatásuk hosszabb ideig tart, mint a butoproziné. A találmány szerinti vegyületek ezen kívül csökkentik az állatok szívverésének gyorsaságát és az artériás vérnyomást. Ezen kívül az indolizinszármazékoknak az említett nagy-britanniai szabadalmi leírás vegyületeinél jóval erősebb 0-antiadrenerg hatásuk van. Ha a nagy-britanniai leírás szerinti vegyületeket a bradycardia kiváltásához, az artériás vérnyomás jelentős csökkentéséhez, megfelelő a-antiadrenerg és koronáriatágító hatás eléréséhez szükséges minimális dózisban alkalmazzuk, azok (3-antiadrenerg hatása csekély, míg a találmány szerinti vegyületeké ugyanakkor jóval erősebb. A találmány szerinti vegyületek továbbá csökkentik a miokardium oxigénfogyasztását, melyet úgy számítanak ki, hogy az artériás és vénás vér oxigéntartalmának különbségét megszorozzák a koronáriás véráramlással. A találmány szerinti vegyületek jelentősen lecsökkentik az artériás és vénás oxigéntartalom különbségét, ami az oxigénfogyasztás csökkenését eredményezi a koronáriás véráramlás növekedése dacára, A bütoprozinnal szemben továbbá a találmány szerinti vejß'ületek úgy javítják az oxigénfogyasztást, hogy egyidejűleg egyáltalán nem csökkentik a miokardium összehúzódóképességét. Az új vegyületek kevésbé toxikusak, mint az 1.518.443. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerintiek. Az intravénásán és orálisan végrehajtott^ akut toxieitási tesztek azt mutatták, hogy állatok^ számára letális dózis nagyobb az új vegyületek, mint a nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti vegyületek esetében. Az új származékok nagyobb mennyiségben lehetnek jelen a vérben, mint a butoprozin. A kutyáknak orálisan beadott egyező dózis 1 -bróm-2-metil-3-[(4-di-n-butil-amino-propÜ)-oxi-3-bróm-benzoil]-indolizin és butoprozin közül az előbbi háromszoros mennyiségben jelenik meg a vérben az utóbbihoz képest. A találmány szerinti vegyületeket hosszabb ideig orálisan adva kutyáknak nem lépett fel szívkárosodás ventrikuláris aritmia formájában, ami a butoprozinról nem mondható el. Végül az új vegyületek a butoprozinnál kisebb mértékben csökkentik a mikardium összehúzódóképességét. Emberben a miokardium oxigénigénye és oxigénellátottsága közötti jelentős különbség következményeképp angina pectoris roham lép fel. Az angina pectoris tehát vagy úgy kezelhető, hogy javítjuk az oxigénellátottságot, vagy pedig úgy, hogy csökkentjük az oxigénhiányt. Az emberi angina pectoris kezelésére általában használt gyógyszerek közül a dipiridamol koronáriatágító hatású és az amiodaron csökkenti a miokardium oxigénfogyasztását. Az összehasonlító vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek számos szempontból lényegesen jobbak, mint dipiridamol és az amiodaron. Kimutattuk, hogy a dipiridamol nem csökkenti a miokardium oxigénfogyasztását, az amiodaron pedig nem koronáriatágító. A találmány szerinti vegyületek mindkét szempontból hatékonyak, metabolikus hatásuk révén csökkentik a miokardium oxigénfogyasztását, és tartósan növelik a koronáriás véráramlást is. Ezen felül nemcsak a miokardium ischemiás eredetű aritmiájának megelőzésére és kezelésére, hanem a legkülönbözőbb eredetű auriculáris és ventrikuláris aritmiák megelőzésére és kezelésére is alkalmasak. A kísérleti adatok szerint tehát az 1.518.443. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek halogénezésével, metoxilezésével olyan új vegyületek állíthatók elő, amelyek a szívelégtelenségek gyógyításában alkalmazhatók új farmakológiai hatásspektrumuk következtében. így például: — a miokardium vérrel nem megfelelően ellátott helyei kezelhetők a koronáriatágító hatás révén, ami az additív kollaterális keringés beindulását idézheti elő. Ez a hatás mind az angjnális fájdalmak kezelésére, valamint a miokardium ischemiája által okozott ritmuszavarok kezelésére alkalmas, — az antiadrenerg hatás is alkalmazható mind az angina pectoris, mind pedig a kardiális aritmia kezelésére, figyelembe véve ennek a hatásnak a szimpatikus idegrendszer hiperaktivitása révén kifejtett befolyását az említett két szívbetegségre. Mivel a szimpatikus idegrendszer mediátora az epinefrin, egy olyan vegyület, mely az epinefrin műiden hatását gátolja, bizonyára hatásosabb lesz, mint egy olyan, amely csak a hatások egy részét befolyásolja. E miatt az ok miatt a találmány szerinti vegyületek, melyek az epinefrin a- és ű-adrenerg hatását egyaránt 185.019 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
