185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 (.bomlik). ' IR-spektrum (nujcd): 3400-3150, 1770, 1670, 1610.1560.1520 cm1. 32. 7-[2 {2,2,2-írifluor-e toxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(4-karbamoil-l -piri-. di»io-metil)-3-cefem4-karboxilát (szín-izomer), op.: 160-165 c (bomlik). 33. 7-[2-(metiltio-rnetoxi-irninoV2-(5-amino-l ,2,4- -tia -diazo! -3 -il)-acetamido]-3-(4-karDamoil-1 -piridinio-metil)-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), op.: 160- 165 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3300, 3150, 1770, 1680, 1610.1560.1520 cm'1. 34. 7-[2-(2-propiniloxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4- -tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(4-karbamoil-l-piridinio-metil)-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), op.: 155- 160 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3400, 3250, 3150, 2120, 1770,1685,1610,1560,1525 cm'1. 3 5. Nátrium-7 -[ 2-(ciklopentil-oxi-imino)-2-(5 -amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-ii)-tiometil-3-cefem4-karboxilát (szín-izomer), op.: 169-174 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3600-3100, 1760, 1690. 1665,1640,1610,1520,1005 cm'1. 36. Dinátrium-7-[2-(metoxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metil.5-oxi-6- -oxído-2,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiometil-3-cefem- 4-karboxilát (szín-izomer), op.: 220-225 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3400-3150, 1760, 1660, 1640-1560,1520, 1040 cm'1. 37. Dinátrium-7-[2-(etoxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-, -tía-diazol-3-íl)-acetamido]-3-(2-metil-5-oxo-6-oxido-2,5 -dihidro-1,2,4-triazin-3 -il)-tiome til-3-cefem4-' -karboxilát (szín-izomer), op.: 255-265 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3400-3150, 1760, 1660, 1600,1500,1400,1030 cm'1. 38. 7-[2-(2-ciklopenten-l -iloxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metil-5x)xo-6- -hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazln-3-il)-tlometil-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), op.: 158-164 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3450-3150, 1770, 1680, 1630, 1510, 1260, 1180, 1100, 1030, 1010 cm'1. NMR-spektrum (d,-dimetil-szulfoxid): 8: 2,0-2,6 (4H, m), 3,24,0 (2H^ m), 3,62 (3H, s), 4,13, 4,45 (2H ABq, J=13Hz), 5,13 (>H, d, J=5Hz), 5,2-5,5 (1H, m), 5,7-6,0 (2H, m), 6,0-6,2 (1H, m), 8,20 (2H, széles s), 9,50(1H, d, J=8Hz). 39. 7-[2-(ziopropoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-] ,5,4-triazin-3-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav (szín-zlomer), op.: 160—167 °C (bomlik)'. ÍR-spektrum (nujol): 3400, 328Ö, 310, 1780, 1770, 1630, 1515, 1410,1240, 1009 cm'1. NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxid ♦ D-,0): 6: 1,27 (611, d, J=6Hz), 3,62 (3H, s), 3,5-3,9 (2H, m), 4.13, 4,41 (2H, ABq, J=14Hz), 4,40 (1H, t, J=6Hz), 5.17 ( 111, d, J=5Hz), 5,83 ( 1H, d, J=5Hz). 40. 7-[2-(2-propiniloxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol.3-il)-acetamido]-3-(2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5 dihidro-1,2,4-triazin-3-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav (szín-i/.omer), op.: 161-166 °C (bomlik), IR-spektrum (nujoj): 3260, 3180, 1770, 1670, 1620,1520,1335 cm . NMR-spektrum (d,,-dimetil-szulfoxid : D^O): 8: 3,48 (lH,s),3,61 (311,s),3,3-3,9 (2H,m), 4,(0,4,38 (2H, ABq, J=14Hz), 4,77 (2H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, d, J=5Hz). 41. 7-[2-(alliloxi-lmino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metií-5-oxo-6-hidroxi-2>5-dihidro-1,2,4-triazin-3-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer),op.: 169-173 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3360, 3210, 1775, 1670, 1625, 1560, 1520, 1250, 1175, 1100, 1020 cm'1. NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxid): 8: 3,34,0 (2H, m), 3,58 (3H, s)° 4,04,6 (2H, m), 4,54,8 (2H, m), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,0-5,6 (3H, m), 5,81 (1H, dd, J=5 és 9Hz), 8,18 (2H, széles s), 9,53 (1H, d, J=9Hz). 40. példa 50 ml vízben 5,1 g 7-[2-(ciklopentil-oxi-imino)-2- -(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-cefalosporánsavat (szín-izomer), 840 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, 24,3 g kálium-tlo-cianátot és 1,83 giz-nikotin-amidot oldunk, majd 22 órán át.50-55 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután lehűtjük és etil-acetátot adunk hozzá. 10%-os hidrogénkloridda! 2-re állítjuk be az elegy pH-ját és szűrjük. Elkülönítjük a szűrletbő! a vizes fázist, etil-acetáttal mossuk, és desztilláljuk. A desztillációs maradékot Diaion HP-20 nem-ionos, adszorpciós gyantán (Mitsubishi-Chemical Industries) kromatografáijuk, az oszlopot 0,7 I yizzel mossuk, és ezután a terméket 0,7 1 30%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az előállított vegyületet tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és desztilláljuk. A desztillációs maradékot fagyasztva szárítva 1,0 g, 230 és 235 °C közötti hőmérsékleten bomlás köjzben olvadó 7-[2-(ciklopentil-oxi-imino)-2-(5-amino-!,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(4’-karbamoil-piriVlinium-nietil)-3-cefem4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 300, 3200, 1770, 1680, 1610,1560,1520,1510cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (d^-dimetil-szulfoxid):ő: 1,30-1,95 (8H, m), 3,15 és J,50 (2H, ABq, J48Hz), 5,60-5,75 (1H, m), 5,06 (1H, d, J= =14Hz), 5,70 (1H, dd, J4 és 8Hz), 8,12 (2H, s), 8,45 (2H, d, J=6Hz), 9,42 (2H, d, J-6Hz), 9,50 (1H, d, J=8Hz). 41. példa Az alábbiak szerint a XXV képletű vegyületből a XXVI képletű vegyületet állítjuk elő. 28. ml vízben 2,8 g 7-[2-(ciklopentil-oxi-imino)-2- -(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-aceto-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer), 420 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, 28 g kálium jodidot és 590 mg piridint oldunk, az elegyet 1 órán át 55 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük, 20 ml etil-acetátot, 5,5 ml 1 n hidrogén-kloridot és 10 ml acetont adunk hozzá keverés közben. Elkülönítjük a vizes fázist, etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval 30 ml térfogatúra töményítjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet 100 ml Diaion HP-20 nem-ionos adszorpciós gyantából készült Oszlopon kromatografáljuk. 500 ml vízzel mossuk az oszlopot, majd az eluálást 30%-os, vizes metanollal végezzük. A ter18S.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
