185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új cefém-származékok ás ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás olyan új cefém-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására, amelyek bakterium-ellenes hatással rendelkeznek. A találmány tárgya további eljárás a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására. A találmány tárgya eljárás új cefém-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás olyan új cefém-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, amelyek baktérium-ellenes hatással rendelkeznek. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására.és ezek terápiás felhasználására az ember vagy az állatok fertőző megbetegedéseinek kezelésére. Fentiek szerint a találmány egyik tárgya több patogén mikroorganizmussal szemben aktív új cefém-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóiknak előállítására. A találmány tárgya továbbá aktív összetevőként a fenti új cefém-származékokat vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerészeti készítmény előállítására vonatkozik. A találmány szerinti új cefém-származékokat az I általános képleten mutatjuk be, ahol RÍ aminocsoport, R^ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-(1-4 szcnatomos)-alkil-, (2-5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomosj-alkil-, 1 -(1 —4 szénatomos alkil)-l-karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1 -(1 —4 szénatomos alkil)-l-(2—5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(1—4 szénatomos)-alkil-, l-fenil-(2—5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l—4 szénatomos)-alkil-, tritil-,trihalogén-(l —4 szénatomos)-alkil-, (1-4 szénatomos alkiltio)-(l —4 szénatomos)-alkil-, 2-4 szénatomos alkeníl-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3—6 szénatomos cikloalkenil- vagy 2-oxo-tetrahidro.-furil-csoport, R3 piridinio- vagy karbamoil-piridinio-csoport, és R4 -€00' csoport, vagy ahol R3 (2-4 szénatomos alkanoil)-(2—4 szénatomos)-alkanoiloxi- vagy 2-(1-4 szénatomos alkil)-5-oxo-6-' -hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazinil-tio-csoport, és R4 karboxilcsoport. Az első el'árást az A-reakcióegyenletben mutatjuk be, ahol egy ll általános képletű vegyületet, vagy épnek az aminocsoporton képzett reaktív származékát egy Hl általános képletű vegyülettel vagy ennek a karboxilcsoporton képzett reaktív származékával reagáltatjuk, amikor megkapjuk az I általános képletű vegyületeket. A találmány'szerinti eljárás egy következő előnyös kivitelezési változata szerint a B-reakcióegyenlet szerint járunk el, ahol egy XIII általános képletű vegyületet egy IV általános képletű vegyülettel, vagy ennek reaktív származékával reagáltatjuk, amikor megkapjuk az 1 általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárás egy következő előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk ei, hogy a C-reakcióegyenlel értelmében egy Ib általános képletű vegyületet oly módon reagáltatunk, hogy arról lehasadjon a karboxilcsoportot védő csoport, amikor megkapjuk az Ic általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárás egy következő, a D-reakcióegyenleten bemutatott kivitelezési -■ változata, szerint egy Id általános képletű vegyület hidroxilcsoportjáról lehasítjuk a védőcsoport, amikor az Ic általános képletű vegyületeket kapjuk meg, _ A fenti reakcióegyenletekben R , R , R3 és R4 az előzékben megadott jelentésŰek, R3a aciloxicsoport, halogénatom vagy azidocso-P°rtgh R piridinio-, karbamoil-piridinio- vagy 2-(l-4 szénatomos alkil)-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4- -triaziníltio-csoport, R4 karboxilcsoport, R4a karboxilcsoport, R^a (2-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1 -(1 —4 szénatomos alkil)-!-(2—5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy 1 -fenil-(2—5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(1 -4 &rénatomos)-alkil-csoport, R3b karboxil-(l-4 szénatomos)-alkil-, vagy 1-(14 szénatomos alkil)-l-karboxi-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, végül R. tritilcsoport. A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási vegyületek közül néhány, és egyes la általános képletű vegyületek új vegyületek, és az alábbi E és F reakcióegyenletek szerint állíthatjuk elő. Az E-reakcióegyenlet értelmében eljárva egy III általános képletű vegyületet, vagy ennek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy V általános képletű vegyülettel, vagy ennek reakciöképes, az aminocsoporton képzett származékával vagy sójával reagáltatjuk, amikor megkapjuk a VI általános képletű vegyületet, vagy ennek sóját. Az F-reakcióegyenlet értelmében egy VII általános képletű vegyületről vagy ennek sójáról lehasítjuk a karboxilcsoportot védő csoportot, amiután megkapjuk a VIII általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit. Az E-és F-reakcióegyenletekhen használt általános képletekben R, R , R3a ésJl^ az előzőekben megadott jelentésŰek, továbbá R3d (2—5 szénalomos)-alkanoil-(2—5 szénatomos)-alkanoiloxi- és R4tl a fenti. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint az egyes II általános képletű vegyületek előállítására a G-reakcióegyenlet szerint járunk el. A G-reakcióegyenletben megadott általános képletekben X az előzőekben megadott, és R3C adott esetben egy Xa általános képletű csoporttal szubsztituált csoport. A fenti vegyületek közül a XI általános képletű új vegyület. Ami a találmány szerinti I, Ib, Ic, Id és Ic általános képletű vegyületeket, és a kiindulási III, VI, VII, VIII és XIII általános képletű vegyületeket illet, érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartoznak ezek tautomer izomeijei is. Ebben az esetben a XIV általános képletű csoport, ahol az R1 az előzőekben megadott jelentésű, jelen van a találmány tárgyát képező vagy kiindulási vegyületekben, és ezt a csoportot tautomer alakként is felírhatjuk, amikor a XV általános képletű csoporthoz jutunk, ahol R1, iminocsoport vagy védett iminocsoport. Ilyen esetben a fenti csoportok egymással egyensúlyi állapotban vannak, és a tautomer állapotot az alábbi, H egyensúlyi állapottal jellemezhetjük, ahol a H egyenletben Rr és R1, az előzőekben megadott jelentésŰek. Az aminovegyületek és a megfelelő iminovegyület közötti fenti típusú tautomer állapot az irodalomból 185.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
