185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 jól ismert, és a szakember számára nyilvánvaló, hogy mindkét tautomer izomer egymássá kölcsönösen átalakítható, és gyakorlatilag azonos vegyület-kategóriába tartoznak. Ily módon a találmány tárgyát képező és kiindulási vcgyületek mindkét tautomer alakja nyilvánvalóan a találmány oltalmi köréhez tartozik. A jelen leírásban és a szabadalmi igénypontokban mind a találmány tárgyát képező, mind a kiindulási vegyületek esetén a tautomer izomerek fent ismertetett alakjait egyféleképpen adjuk meg, mégpedig a XIV általános képletű csoporttal. Érthető továbbá, hogy a találmány szerinti I, la, Ib, le, Id, és le vegyületek és a III, VI, VII, VIII és XIII kiindulási vegyületek esetén színizomerek, antiizomerek és ezen izomerek keverékei is léteznek. így például az 1 általános képletű vegyülçt esetén a színizomer olyan geometriai izomert jelent, amelynek részletes szerkezetét a XVI általános képleten mutatjuk be, ahol R1 és R2 az előzőekben megadott jelentésű, ugyanakkor az antiizomer esetén a geometriai izomernek a XVII általános képleten megadott a szerkezete, ahol az általános képletben R‘ és R2 az előzőekben megadott jelentésűek. A találmány szerinti, és kiindulási vegyületek esetén az I általános képletű vegyület kapcsán ismertetett geometriai izomerekhez hasonlóan léteznek a színizomerek és antiizomerek. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előnyös, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói konvencionális nem-toxikus sók, köztük fémsók, í it például akáli-fémsók (például nátrium-sók, kálium-sók stb.), alkáliföldfém-sók (például kalcium-sók, magnézium-sók stb ), ammónium-só, szerves bázissal képzett só (például trimetil-amin-só, trietil-amin-só, piridin-só, pikolin-só, diciklohexil-amin-só, N.N’-dibenzil-etilén^diamin-só stb), szerves savval képzett só (például acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, formiát, toluol-szulfonát stb.), szervetlen savval képzett só (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, tio-cianát, szulfát, foszfát stb), aminosawal képzett só (például argininnel, aszparaginsawal, glutaminsavval stb.), és az ehhez hasonlóak. A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbiakban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti I általános képletű vegyület előállítására a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy egy II általános képletű vegyületet vagy ennek aminocsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy III általános képletű vegyülettel vagy ennek karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk. A II általános képletű vegyületek aminocsoporton képzett előnyös reakcióképes származékai lehetnek például az ismert reaktív, amidációhoz használt származékok, például Schiff-bázis típusú iminovegyületek, vagy ezek tautomer enamin típusú izomeijei, amelyeket a II általános képletű vegyületek karbonilvegyületekkel való reakciójával állítjuk elő, lehet például szilil-származék, amit egy II általános képletű vegyületnek szilil-vegyülettel, például bisz-(trimetil-sziíill-acetamiddal, trimetil-szilil-acetamiddal vagy hasonló vegyülettel való reakciójával állítunk elő, lehet ez a származék a II általános képletű vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén reakciójával kapott származék vagy más hasonló vegyület. A II általános képletű vegyületek előnyös sói például savaddiciós sók, mint például szerves savakkal, például ecetsavval, maleinsawal, borkősawal, benzol-szulfonsawal vagy toluol-szulfonsawal képzett szerves sók, vagy szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, stb képzett sók, fémsók, például nátriumsó, káliumsó, kalciumsó, magnéziumsó stb, ammóniumsó, szerves aminnal, például trietil -aminnal, diciklohexil•aminnal képzett só, és más hasonlóak. A III általános képletű vegyületek előnyös karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékai például a savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok vagy többek között az aktivált észterek. Ilyen vegyület például egy savklorid, savazid, vegyes savanhidrid, amit egy savval, például szubsztituált foszforsavval (például dialkil-foszforsawal, fenil-foszforsavval, difenll-foszforsawal, dibenzil-foszforsawal, halogénezett foszforsavval stb,), dialkil-foszforsawal, kénes sawal, tiokénes sawal, kénsavval, alkil-karbonsawal, alifás-karbonsawal (például pivalinsavval, valeriánsawal, 2- -etil-vajsawal, ecetsawal vagy triklór-ecetsawal stb.) vagy aromás karbonsavval (például benzoesawal stb.) képzünk, szimmetrikus savanhidrid, imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett aktivált amid, vagy egy aktivált észter (például ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metilészter, vinil-észter, propargil-észter, para-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-és/ter, fenil-azo-fenil-észter, fenil-tio-észícr, para-nitro-fenil-tio-észter, para-krzil-tio-észter, karboxí-metil-tio-észter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tio-észter, továbbá N.N-dimetil-hidroxil-aminnal, l-hWroxi-2- -(lH)-piridonnal,N-hidroxid-szukcinimiddel,N-hidroxi -ftálimiddel vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzo-triazollal képzett észter), vagy más hasonló vegyület. Ezeket a reakcióképes származékokat adott esetben a használt III általános képletű vegyüiettől függően választjuk ki. A III általános képletű vegyületek sói lehetnek szervetlen bázissal képzett sók, például alkálifém-sók (például nátrium- vagy kálium-só) alkáli-földfém-sók (például (kalcium- vagy magnézium-só), szerves bázissal, például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel képzett sók, vagy sawal, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal képzett sók. A reakciót általában ismert oldószerrel, például vízzel, acetonnal, dioxánnal, acetonitrillel, kloroformmal, metilén-kloriddal, etilén-kloriddal, tetrahidro-furánnal, etil-acetáttal, N,N-dimetii-formamiddal, piridinnel vagy bármely más, olyan szerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, amely a reakciót nem befolyásolja. A fenti oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel elegyítve is használhatjuk. Ha a reakcióban a III általános képletű vegyületet szabad sav alakjában, vagy sójaként használjuk, úgy a reakciót előnyösen ismert kondenzálószer, például N,N-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexiI)-karbodümid, N ,N-dietil-karbodiimid, N,N-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, N,N-karbonU-biszH(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, etil-poli-185.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
