185009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trasz-2-szubsztituált 5-aril- 2,3,4,4a,5,9b-hexahiodro- 1H-pirido[4,3-b]indol-származékok előállítására
1 2 lehetnek olyan egyedi esetek, ahol alacsonyabb vagy magasabb dózistartományok szükségesek. Minden VI vagy VII általános képletű vegyidet legalább két aszimmetriacentrummal rendelkezik a 4a,9b-kettőskötés transz-konfigurációt tartalmazó rendszerré való redukciója következtében. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak a találmány korlátozása nélkül, mivel abban számos változtatás eszközölhető anélkül, hogy a találmány szellemétől és hatókörétől eltérnénk. Kiindulási anyagok előállítása 1. példa 2-Benzil-5-fenil-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin 100 g nyers N,N-difenil-hidrazint vizes kálium-hidroxid-oldattal meglúgositunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget ledesztillálva 39,2 g (0,216 mól) N.N-difenil-hidrazin szabad bázist kapunk, melynek olvadáspontja 130—135°C/ 1.1 Hgmm. Az anyagot feloldjuk 500 ml abszolút etanolban és 500 ml abszolút etanolban oldott 40,8 g (0,216 mól) N-benzil-4-piperidont adunk hozzá. A keveréket 65°C-ra melegítjük, száraz hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk, majd 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-éterben oldjuk, szűrjük és a szürletet éteres hidrogén-klorid-olda,ttal megsavanyítva kicsapjuk a nyers hidrokloridsót. A sót szabad bázissá alakítjuk át úgy, hogy vizes nátrium-hidroxid-oldattal és etil-acetáttal összerázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és 300 g szilikagélen kromatografáljuk hexán/etil-acetát 5 :1 térfogatarányú elegyével eluálva. 12,0 g (33%) kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 150— 155°C. . 1 2. példa 8-Fluor-5-/p-fluor-fenil/-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin ' I. 8-Fluor-2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin 15,9 g (0,093 mól) N-karbetoxi-4-pjperidon, 15.1 g (0,093 mól) p-fluor-fenil-hidrazin-hidroklorid és 150 ml etanol keverékét 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A pirosas reakciókeveréket lehűtjük és szűrjük, az összegyűjtött szilárd anyagot kevés ideig 95%-os etanollal mossuk, 21,3 g (88%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 169-170°C. A termék analitikai mintája etánol/víz elegyből átkristályosítva 169—170°C-on olvad meg. Elemi analízis a C14H15°2N2F összegképlet alapján: C H N számított: 64,1%, 5,8%, 10,7%, talált: 63,8%, 5,8%, 10,6%. II. 8-FIuor-5-|p-fluor-fenil/-2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin 30 ml N-metil-2-pirrolidonhoz 3,45 g (0,013 mól) 8-fluor-2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint, 7,8 g (0,045 mól) p-fiuor-bróm-benzolt, 4,14 g (0,014 mól) réz(I)-bromidot és 1,5 g (0,014 mól) nátrium-karbonátot adunk és a keveréket olajfürdőn 200 C-on 6 óráig melegítjük. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 60 ml etilén-diamint tartalmazó 300 ml vízbe dekantáljuk. Benzol (200 ml),,hozzáadása után a kétfázisú rendszert „Super-cel” szűrőn átszűrjük. A szürletet összesen 700 ml benzollal többször extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, egymás után vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva a nyersterméket sötétszínű olaj alakjában kapjuk meg. A nyersterméket benzolban oldva szilikagél-oszlopon kromatografáljuk 100% etil-acetát/benzol eluenssel. 10-25 ml-es frakciókat szedünk. A p-fluor-bróm-benzolt tartalmazó 1-16. frakciót összegyűjtjük és elöntjük. A 16-28. frakciót egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj éjszakán át 5°C-on tartva megszilárdul. A 3,5 g (76%) terméket pentánnal eldörzsölve átszűrjük. Az analitikai mintát pentánból átkristályosítjuk, ennek olvadáspontja 118-120°C. Elemi analízis a összegképlet alapján: C H N számított: 67,4%, 5,1%, 7,9%, talált: 67,4%, 5,2%, 7,8%, III. 8-Fluor-6-/p-fiuor-fenil/-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin 3,56 g (0,01 mól) 8-fiuor-5-/p-fluor-fenil/-2-karbetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin, 8,2 g (0,146 mól) kálium-hidroxid és 5 ml vizet tartalmazó 53 ml etanol szuszpenzióját éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Hozzáadunk még 3,0 g kálium-hidroxidot és a melegítést további 23 óráig folytatjuk. A barnás oldatot lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk és vízzel és dietil-éterrel összerázzuK. A vizes réteget éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, telített konyhasóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 2,6 n narancsszínű terméket kapunk, melynek olvadáspontja 125-127°C. Az analitikai minta pentánból átkristályosítva 127-128°C-on olvad meg. Elemi analízis a CjyHj^l^^ összegképlet alapján: C H N számított: 71,7%, 5,0%, 9,9%, talált: 71,6%, 5,1%, 10,2% A hidrokloridsó előállítása céljából a szabad bázis dietíl-éteres oldatába hidrogén-klorid-gázt vezetünk be. A só olvadáspontja 270-272°C. 3. példa 2-Benzil-8-fiuor-5-/p-fluor-fenil/-l,2,3,4-tetrahidro--gamma-karbolin 1,4 g (4,9 millimól) 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-l,-2,3,4,-tetrahidro-gamma-karbolint és 1,02 g (7,4 millimól) kálium-karbonátot 10 ml dimetil-formamidban oldunk, 60°C-ra melegítjük és cseppenként 1,01 g (5,9 millimól) benzil-bromidot adunk hozzá 10 ml dimetil-formamidban oldva. 1 órai melegítés után a reakciókeveréket 200 ml vizes 2%-os kálium-karbonát-oldatba dekantáljuk és az oldatot 3x200 ml benzollal extraháliuk. Az, egyesített kivonatokat 185 009 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
