185009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trasz-2-szubsztituált 5-aril- 2,3,4,4a,5,9b-hexahiodro- 1H-pirido[4,3-b]indol-származékok előállítására
1 2 185 009 A találmány tárgya eljárás az új VI és VII általános képletű transz-2-szubsztituált-5-aril-l ,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido(4,3-b)indol-származékok előállítására, mely vegyületek nyugatószerek hatóanyagaként felhasználhatók. Amikor az 1950-es évek elején a rezerpint és a klór-promazint pszichoterápiás gyógyszerként kezdték alkalmazni, attól kezdve nagy erőfeszítéseket tettek jobb biológiai tulajdonságokat mutató, egyéb nyugtatószerek kutatása terén, számos ilyen nyugtatószer gamma-karbolinszármazékok, más néven pirido(4,3-b)indol-származékok közé tartozik. A 3,687,961 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban a 8-fluor-2-(3-/4-fluor-fenil-anilino/-propil)-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint melegvérűek hatásos nyugatójaként írják le. A 3,755,584 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban a 6- vagy a 8-helyzetben fluoratomot és a 2-helyzetben meghatározott p-szubsztituált fenil-alkil-csoportot tartalmazó, szerkezetileg rokon vegyületnek tulajdonítanak hasonló hatást. A 3,9983,239 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás az 1 általános képletű hexahidro-gamma-karbolinokat- közli, ahol R1 metilvagy etil csoportot és hidrogénatomot, metil - vagy etilcsoportot jelent. E leírásban nem tesznek említést a 4a- és a 9b-pozíciójú szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok sztereokémiái helyzetéről. Azok azonban feltehetően cisz-helyzetűek annak a módszernek az alapján, mellyel a hexahidro-gamma-karbolinmagot az 1,2,3,4-tetrahidro-garoma-kar bolin prekurzorból előállítják katalitikus hidrogénezéssel platina jelenlétében, e módszer ugyanis jól ismert eljárás arra, hogy C=C kettőskötésre hidrongénatomokat cisz-konfigurációban vigyenek be. A fenti vegyületek pszichózisok gyógyítására szolgáló szerek, amelyeket skizofrénia kezelésére használnak. A 3,991,199 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás fájdalomcsillapítóként és nyugtatóként használható hexahidropirimido(4,3-b)indolokat ír le, melyek közül egyesek mint csillapítószerek, mások mint izomlazítók és némelyikük mint vérnyomáscsökkentő szerek fontosak, e vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik 2 általános' képletűek, ahol a 4a- és a 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek és ha Ya hidrogénatomot jelent, akkor Xa hidrogén-, klór-, brómatom, metil-, terc-butilvagy metoxicsoport és ha Ya jelentése trifluor-metil-csoport, akkor Ya hidrogénatom, és Ra hidrogénatomot, 3-klór-2-butenil-, 2-bróm-allil-, benzoilcsopórtot, a gyűrűben metil-, metoxicsoporttal vagy klóratommal szubsztituált benzilcsoportot, fenetil-, 3-fenil-propil-, a gyűrűben klór-, brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált 3-fenil-propil-csoportot, furfuril-, 2-tienil-, 15-szénatomszámú alkil-, 3-5 szénatomszámú alkenil-, 3-5 szénatomszámú alkinil-, dnnamilcsoportot, a gyűrűben klór-, brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált cinnamilcsoportot, 3- -fenil-2-propinil-, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-, 4-8 szénatomszámú cikloalkil-metil-, (metil-ciklopropil)-metil-, /cisz-2,3-dimetil-ciklopropil/-metil-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 6-8 szénatomszámú dkloalkenil-metil-, 6-8 szénatomszámú cikloalkenil-metil-, 6-8 szénatomszámú cikloalkadienil-metil-, /2,3-dimetil-dkloprop-2-en-l-il/-metil-, exo-7-norkaril-metil-, |dsz, -1,6-dimetil-endo-3-norkaren-7-il/-metil-, /4-metil-biciklo(2.2.2.)okt-l-il/-metil-, /4-metil-bidldo(2 -2.2)okt-2-en-l -il/-metil-, /bidklo(2.2.2)hept-2-il-metil-, /biciklo(2.2.2)-hept-2-en-5-il/-metil-, 1-adamantil-metil-, vagy 2-adamantil-metil-csoportot jelent. Az újabb keletű, 845,368 számú belga szabadalom (Derwent No. 00043Y) 5-fenil-hexahidro-beta-karbolinokat ír le, melyeket adott esetben a 2- és 4-helyzetben metil- vagy etilcsoport és a 3-helyzetben 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, allil- vagy propargilcsoport szubsztituál. E vegyületek depresszióellenes szerekként használhatók. Az új keletű, 2,631,836 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat (Derwent No. 09738Y) szerkezetileg hasonló oktahidropirido(4’,3’ : 2,3)indolo(l,7-abXl)benzazepineket ír le, melyek a fenti 2 általános képlettel írhatók le, ahol Ya etilénhíd a két benzolgyűrű között, Xa hidrogénatom, és Ra -CtkCH-COCHj- vagy -CH-CH-CtXUH, csoport. E ^vegyületek iájdajomcsillapíto és nyugtatószerek hatóanyagaként alkalmazhatók. A 4 001 263. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás 3 általános képletű 5-arÍl-1,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin csillapítószerekrői ír, ahol Xy és Z hidrogén- vagy fluoratom, és Rd többek között magában foglalja az I általános képletnél megadott R szubsztituens jelentéseit. Most váratlanul azt találtuk, hogy a találmány szerinti transz-2,3,4,4a-5,9a-hexahidro-l H-pirido(4,3- -bjindolok nyugtató hatása jelentősen felülmúlja a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin vegyületekét. A találmány tárgya tehát eljárás VI és VII általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletekben 4a- és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek, és Y azonos vagy különböző és hidrogénvagy fluoratomot jelentenek, és Z hidrogén- fluoratomot, vagy metoxicsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek mint nyugtatószerek jelentősen és váratlanul felülmúlják a korábbi, fentebb említett csillapítószereket. Különösen előnyben részesített, találmány szerinti nyugtatószerek a következő vegyületek enantiomerjeí és racém keverékei: transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi4-/p-fluorfenil/-butil)-2,3,4,4a-5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,-3-b)-indol, transz-5 -fenil-2-(4 -hi droxi-4-/p-metoxi-fenil/-butil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hídroxi-4-/p-metox i-fenil/-butil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-l H-pirido-(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/p-metoxi-fenil/-butil)-2,3.4,4a-5,9b-hexahidro-lH-pirido-(4,3-b)indol, 2
