185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 ter-hidrokloridot és a triniethoprimot összekeverjük, és egy 0,84 nim-es szitán (20 US Standard mesh) áttörjük, Néhányszori összekeverés után a kapott port a polivinilpirrolidon 150 ml izopropanollal készült oldatával megnedvesítjük. A megnedvesített keveréket granuláljuk, úgy hogy egy 0,84 mm-es szitán (20 US Standard mesh) áttörjük, és végül 30°-on megszárítjuk, A szárítási műveletre egy szokásos tálcás szárítószekrény vagy más alkalmas szárítóberendezés, például a fluid-ágy elven működő, alkalmazható. A szárítás után a granulátumot l,sz, kemény zselatin kapszulákba töltjük, mikoris mindenegyes kapszula a fenti összetevőkből álló granulátum 0,260 gját tartalmazza, ami 1000 kapszula töltésének felel meg. 18 példa , , 0,200 6/r[(endo-azatrieiklo[5.2.2Xr’ö]undec-8- -enil)-metilén-aminoJ-peniciIlánsav-(pilvaIoiloxí-metil)-észter-hidrokloridot és 0,020 g trimethoprimot tartalmazó tablettákat a következő módon készítünk: Összetevők: ta öPKendo-AzatnciklofS^^.O^jundec-S-emO-meti- Ién-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)-észterhidroklorid 200 g Trimethoprim 20 g Polivinilpirrolidon 175 g Keményítő 80 g Magnézíum-szterát _ 4 g-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-hidrokloridot és a trimethoprimot a 17. példában megadottak szerint összekeverjük, és megszárítjuk. Többszöri összekeverés után a kapott port 100 ml izopropanolos polivinilpirrolidon oldattal megnedvesítjük. A nedvesített keveréket granuláljuk, úgy hogy egy 0,84 mm-es (20 US Standard mesh) szitán áttörjük, és végül 30°-on megszárítjuk. A szárítás után a granulátumot áttörjük a mikrokristályos cellulózzal, a keményítővel és a magnézium-sztearáttal. A granulátumot nyomás alkalmazásával 12 mm átmérőjű tablettákba préseljük, amelyek körülbelül 0,500 g-ot tartalmazna« a fenti összetevők keverékéből, ami 1000 tablettának felel meg. 19. példa A 17. példában leírt módszert követve az alábbi összetételű tablettát készítünk: összetevők 1000 tablettához: 6/J"[ (endo-Azatriciklo[5.2.2.0^ ,&]undec-8-enil)-metilént-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)-észter 250 g Trimethoprim 100 g Polivinilpirrolidon 10 g Cellulóz, mikrokristályos 175 g Keményítő 80 g Magnézium-sztearát 5 g Mindenegyes tabletta körülbelül 0,625 g súlyú. 20. példa Szájon át történő alkalmazás céljára, amely különösen légúti fertőzések kezelésére használatos, a következő keveréket készítjük, amely vízzel vagy más iható folyadékkal készített szuszpenzió formájában közvetlenül felhasználás előtt készítendő. A keverék a következő összetevőkből áll: 6(1 |(endo-Azatriciklo[5.2.2.0^]undec-8-enil)meiilén-amino]-penicillánsav-(piva-loiloxi-menl)-észter 100 mg Trimethoprim 20 mg Metilcellulóz 10 mg Cukor 2,5 mg Szacharín-nátríumsó 8 mg Aroma, ízlés szerint. Ez a dózis körülbelül a (pivaloilpxi-metil)-észter helyett 6j8'[(endo-azatriciklo[5.2.2.0/,o]undec-8-enil) -metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-hidroklorid vagy 15 . és 16. példákban említett vegyületek valamelyike vagy ezek valamilyen sója is alkalmazható. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az f általános képletű új 6-amino-penám-vegyületek — mely képletben R, jelentése gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódó és legalább egy endo-hídatomot és összesen 7—12 gyűrűatomot tartalmazó azalogocikloalkil-csoport, amely adott esetben egy kettős kötést és/vagy további heteroatomként egy oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, amely utóbbi adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztítuált és/vagy adott esetben egy gyűrű-szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot, di-(röviszénláncú)-alkil-amino-(rövídszénláncú)-alkanoil-oxi-csoportot, klóratommal háromszorosan szubsztítuált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoportot, vagy fenilcsoporttal vágj' di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxiesoportot tartalmaz és Rj jelentése karboxilcsoport — előállítására,azzal jellemezve , hogy a) valamely, adott esetben aktivált II általános képletű formamidot — ahol R'i jelentése a fentiekben az R,-re megadottakkal azonos, amelyekben a meglévő funkciós csoportok adott esetben szokásos védőcsoportokkal védve vannak —, vagy b) egy lia általános képletű forminiumsót — ahol Rí jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom, vagy adott esetben fenilvagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxiesoport és Z jelentése halogénatom, vagy egy alkilezőszer anionos maradéka —, vagy c) egy Ild általános képletű formamid acetált — ahol R! jelentése a fenti, és Alk jelentése adott esetben fenilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztítuált rövidszénláncú alkilcsoport —, egy III általános képletű 6-amino-penám-származékkal — ahol a 6-amíno-csoport adott esetben szokásos, kilépő amino-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védve van és R'j jelentése karboxilcsoport vagy kilépő, szokásos karboxil-védőcsoporttal, előnyösen tritnetil-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport — vagy egy ilyen vegyület valamilyen szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk, és kívánt esetben valamely kapott vegyületben egy Rjtől eltérő jelentésű R'a csoportot Ra csoporttá alakítunk át, és/vagy az adott esetben meglévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1977. V. 17.) 185.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
