185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 185.002 elegybe, amíg több csapadék már nem keletkezik. Megszüljük, és a szűrletet 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, A vizes fázis liofilizálásánál 0,135 g 6ß7(3-endo-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1]ok-8-il)-metilén-amino]-penicillánsavat kapunk. 13. példa 0,551 g (0,00328 mól) N-formil-N’-metil-biszpidint (= 3-formiÍ-7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán) nitrogénatmoszférában kiszárított készülékben feloldunk 20 ml dietil-éterben, és ebbe az oldatba 0-5°on foszgént vezetünk bele, amíg már több csapadék nem keletkezik. Az ilymódon előállított N-(klór-formiminium)-N-metil-biszpiridin-kloridot nitrogénatmoszférában kiszűrjük, feloldjuk 5 ml kloroformban, és ezt az oldatot 0-5°-on 15 perc alatt hozzácsepegtetjük egy olyan 6-amino-penicillánsav-(trimetil-szilil)észter oldathoz, amelyet 0,648 g (0,003 mól) 6-amino-penicillánsavból és hexametil-diszilazánból készítettünk 20 ml kloroformban (K. W. Glombitza, Annalen der Chemie 673, 166 /1964/). Az elegyet még 9 órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten, és utána vákuumban bepároljuk. A gyantás maradékot 0,2 ml 2-butanol és 20 ml dietil-éter elegyével elkeverjük, így 0,909 g 6/T[(7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il(metilén-amino]-penicillánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 160° (bomlás közben). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,5 g (0,00358 mól) N-metil-biszpidint (E. E. Smissman and P. C. Ruenitz, J. Org. Chem. 41,1593 1197t>/) feloldunk 10 ml kloroformban, hozzáadunk 0,527 g klorált, és 15 órán át 50°on melegítjük. A lehűtött elegyet egy 2 cm magas, 2 cm átmérőjű, alumínium-oxiddal töltött oszlopon átfolyatjuk, és 50 ml kloroformmal utánmossuk. A vákuumbepárlás után 0,551 g N-formil-N-metil-biszpidint kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható. 14. példa ó/rj^-cndo-AzatriciklojS^^.O^jundec-S-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxid-metil)-észtert állítunk elő, úgy hogy 5,0 g (0,013 mól) 6/T[(4- -endo-azatriciklo[5.2.2.0^,6]undec-8-enil(metilén-aminoj-penicillánsavat (lásd 5. példa) és 2 ml (0,015 mól) trietii-amint 40 ml dimetil-formamidban addig kevertetünk, amíg csaknem tiszta oldat keletkezik, majd egy adagban hozzáadunk 1,95 g (0,013 mól) pivaloiloxi-metil-kloridot, és éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogén védőgázban kevertetjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, a keletkező szuszpenziót szűrjük, a szűrlctet kétszer jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer jeges vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a habszerűen megszilárduló maradékot 20 ml dietil-étezből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 115—118°, [a] * = 210° ± 1° (c = 1, kloroform). A hidrokloriddá történő átalakítás céljából az előbbi vegyületet feloldjuk dikiór-metánban, számított mennyiségű éteres sósavoldattal elegyítjük, és a hidrokloridot további étermennyiség hozzáadásával kristályosodásra késztetjük, majd végül megszárítjuk. Eehér kristályok olvadáspont 127-129° (bomlás), [a] = 173° ± 1° (C-l, kloroform). Ultraibolya spektrum (dikiór-metánban): sávok 5,60, 5,68 és 5,90 /um-nél. 15. példa A 6íT[(3-azabidklo[3.2.2]non-3-il)-meti!én-amino]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 penicillánsav belső sójának 0,5 g-ját tartalmazó szárazampullákat vagy fiolákat a következőképpen készítünk: összetétel (1 ampullára vagy fiolóára számítva): 6/r[(3-azabiciklo[3.2,2]non-3-il)-metílén-amino]-penicillánsav belső sója 0,50 g Mannit 0,05 g A 6/T[(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-metilén-amino]-penicillánsav belső sójának és a mannitnak steril vízzel készített oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml ampullákban vagy 5 ml-es fiolákban fagyasztva szárítjuk, az ampullákat, illetve fiolákat lezárjuk, és átviszgáljuk. Hasonló módon készíthetők szárazampullák más, az előző példákban leírt I általános képletűjiatóanyagokkal is, például 6(r[(4-azatriciklo[5,2.2.02'ö]undec-4-íI)-metiIén-amino]-penicillánsawaI, 6/T[(endo-azatricüdo[5.2.2.02,í,]undec-8-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloi)oxi-metil)-észterrel vagy ezen vegyültek hidrátjaival vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sójával. 16. példa A 6/T[(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-metilén-amino] -penicillánsav belső sójának 0,25 g-ját tartalmazó kapszulák a következőképpen készülnek: Összetétel ( 1000 kapszulához) : A 6/T[(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-meti)én-amino]-panicillánsav belső sója 250 g Kukoricakeményítő 50 g Pilivinilpirrolidon 15 g Magnézium-szterát ' 5 g Etanol szükség szerint. A 6fT[(3-azabiciklo[3,2.2]non-3-il)-metilén-amíno]-penicillánsavat és a kukoricakeményítőt összekeverjük, és megnedvesítjük a polivinilpirrolidon 50 g etanollal készített oldatával. A nedves masszát átnyomjuk egy 3 mm csomótávolságú szitán, és 45°-on megszárítjuk. A száraz granulátumot áttörjük egy 1 mm csomótávolságú szitán, és 5 g magnézium-szteráttal keverjük össze. A keveréket 0,320 g-os adagokban összedugható kapszulába töltjük. Hasonló módon készíthetők más, az előző példákban leírt I általános képletű hatóanyagokkal, például 6íT[(2-azatriciklo[3.3.1 .l3'7=dec-2-il)-metilén-aminolpenicillánsav-monohidráttal, 5(T[(3-endo-hidroxi-8- -azabicik!o[3.2.1 ]ok-8-il)-metilén-amino]-penicillánsawal, 6íT[(4-azatriciklo-[5.2.2.02,u]undec-4-il(metilén-amirml-penicillánsavval, 5/3"[(endo-azatriciklo[S^^.O^’^jundec-S-enilj-metilén-aminoj-pejiicillánsavval vagy 6í5"[(endo-azatriciklo[5,2.2.02, -undec-8-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)észterrel töltött kapszulák is. 17. példa . 0,200 g 6(T[(endo-azatriciklo[5.2.2.0'i’O]undec-8- -enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)észtert és 0,04 g trimethoprim-et tartalmazó kapszulák a következő módon készülnek: összetevők: _ ő/J'tíendo-azatriciklofS^^.O^’^jundec-S-eniO-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-hidroklorid 200 g Trimethoprin 40 g Polivinilpirrolidon 10 g Magnézium-sztearát 4 g A 60"[(endo-azatriciklo[5.2.2.O2’&]undec-8-enil)-metilén-amino]-penicilJánsav-(pivaloiloxj-metil)-ész-14
