185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 megszárftjuk, és vákuumban bepároljuk, így 3-endoí(NpN-dimetil-amino)-acetoxi]-8-formil-8-azabiciklo[3.2,1 Joktánt kapunk. d) Az előbbi vegyület 2,4 g-ját (0,01 mól) 40 ml vízmentes dietil-éterben 0-5ff-on cseppenként elegyítjük 0,86 ml (0,01 mól) oxalil-klorid 5 ml dletil-étérrel készült oldatával, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált 3-endo[(N^I-dimetil-amino)-acetoxi]-8-(klór-formiminium)-8-azabiciklo]3.2.1]oktán-klorid erősen higroszkópos, és ezért nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett végzett rövid szárítás után további tisztítás nélkül felhasználjuk. 9. példa A 8. példához hasonlóan 4,32 g (0,02 mól) 6-amino-penicillánsavból és 7,48 g (0,02 mól) 3-endo-(2- -benziioxi-karbonil-acetiloxi)-8-(klór-formiminiurn)-8- -azabiciklo[3.2.1]oktán-kloridból 5,6 ml (0,04 mól) trietil-amin jelenlétében 6/3 [3-endo-(2-benziloxi-karbonil-acetoxi)-8-azabiciklo[3,2.1 ]ok-8 -il ]-metilén-amino } -penicillánsavat állítunk elő, amelyet 10% palládiumot tartalmazó palládiumosszén jelenlétében metanolban normál nyomáson hidrálunk. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, így 6/3‘[(3-endo-maloniloxi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-metilén-aminojpenicillánsavat kapunk. A szükséges kiindulási anyagot a következőképp állítjuk elő: a) 5 g (0,032 mól) a 8. példában leírt N-formil-nortropin 200 ml vízmentes benzollal készült oldatát 4fe9 g (0,038 mól) diizopropil-etil-amin jelenlétében 0-5 - on 7,1 g (0,0336 mól) benzil-malonsav-klorid 50 ml benzollal készült oldatával elegyítjük, és utána éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot híg nátrium-hidrogén-karbonát oldat és jég elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 3-endo-(2-benziloxi-karbonil -acetiloxi)-8 -formil-8 -azabíciklo [3.2.1 joktánt barna olajként kapjuk. További tisztítás céljából a nyersterméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk, mikor 6,6 g (0,02 mól) csaknem színtelen olajat kapunk. b) Az előbbi termék 6,6 g-jából (0,02 mól) 1,72 ml (0,02 mól) oxalil-kloriddal reagáltatva a 8. példában leírtakhoz hasonló módon 3-endo-(2-benziloxi-karbonil-acetiloxi)-8-(kiór-formiminium)-8-azabiciklo [3.2.1 Joktán-kloridot kapunk. 10. példa A 8. példában leírthoz hasonló módszerrel 4,32 g (0,02 mól) 6-amino-penicillánsavból és 5,44 g (0,02 mól) 3-endo[2-(dimetil-amino)-etoxi]-8-(klór-forminium)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-kloridból 5,6 g (0,04 mól) trietil-amin jelenlétében tiszta 6/T[ { 3-endo]2- •<dimetil-amino)-etoxi]-8-azabiciklo[3,2,l ]okt-8-il- j -metilén-aminojpenicillánsavat kapunk. A kiindulási anyagot a következőképp állítjuk elő: a) 15 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldathoz 0,5 g tetrabutil-anmónium-hidrogén-szulfátot, 80 ml toluolt és 2,5 g (0,021 mól) 2-(dimetil-amino)-etil-kloridot adunk. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 1 óra alatt 3,1 g (0,02 mól) N-formil-notropinnal elegyítjük, és még 1 órát kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100-100 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az ilymódon kapott nyers 3-endo[2-(dimetil-amino )-etoxi]-8-formil-8-azabidklo[3.2.1 Joktánt a 9. b) példában leírtakhoz hasonló módon 1,72 ml (0,02 mól) oxalil-kloriddal reagáltatjuk, így 3-eno[2-(dimetil-amino)-etoxi]-8-(klór-forminium)-8-azabicikldB .2.1 Joktán-kloridot kapunk, nagy vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítunk. 11. példa Egy nitrogéngázban kiszárított készülékben 3,82 g (0,0115 mól) 3-endo-(triklór-etoxi-karboniloxl)-8-formil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán 150 ml dietil-éterrel készült oldatába 0-5°-on addig vezetünk foszgént, amíg további csapadék nem keletkezik. Az ilymódon előállított 3-endoj(triklór-etoxi-karboniíoxi(-8-)kIór-forminium)-8-azabicik!o[3.2.1 Joktán-kloridot nitrogéngáz alatt kiszűrjük, feldoldjuk 50 ml kloroformban, és az oldatot 0-5°-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 6-amino-penicíllánsav-(trimetil-szi!il)-észter oldatához, amelyet 2,16 g (0,01 mól) 6-amino-penicillánsavból és hexametil-diszilazánból állítunk elő 100 ml kloroformban (K. W. Glombitza, Annalen der Chemie 673, 166 /1964/). Az elegyet -10 — 15°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 3,75 ml trietil-amint csepegtetünk bele, mire gyengén vörösre színeződik. További 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet 0°-on teljesen bepároljuk, és a visszamaradó szilárd habot 0,5 ml 2-butanol és 100 ml dietil-éter elegyével eldörzsöljük. A csaknem színtelen port kiszűrjük, és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ilymódon 4,1 g 6/3* { [3-endo(triklór-etoxi-karboniloxi)-8- -azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-metilén-amino-} ^enicillánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 138 (bomlás közben). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 5,2 g (0,041 mól) nortopint 100 ml kloroformban 6,05 g (0,04 mól) klorállal elegyítünk, és az elegyet 16 órán át 50°-on kevertetjük. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, így 4,4 g N-formil-notropint kapunk, amelynek olvadáspontja 105—110°. b) 12,7 g (0,081 mól) N-formil-nortropint310 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0—5°-on 11 ml (0,081 mól) klór-hangyasav-(triklór-etil)-észterrel elegyítünk. Utána 1 óra alatt 0-5°-on keverés közben cseppenként hozzáadunk 6,6 ml (0,081 mól) piridint, és az elegyet még 1 órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és diklór-metán elegyével rázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, és vízzel kétszer mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás, és vákuumban történt bepáriás után színtelen olajat kapunk, amely 50 ml dietil-éter hozzáadása után megkristályosodik. így 11,1 g 3-endo-(triklór-etoxi-karboniloxi)-8-formil-8-azabiciklo[3.2.1 Joktánt kapunk, amelynek olvadáspontja 115-116°. 12. példa 0,5 g (0,001 mól) 6/?K3-endo-trik]ór-etoxi-karboniloxi-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)-metilén-amino ]-penicillánsavat feloldunk 5 ml ecetsav és 5 ml acetonitril elegyében, és ehhez az oldathoz 0-5°-on 6 óra alatt 0,1 g-os adagokban hozzáadunk 0,65 g (0 01 g-atom) cinkport. Az ezt követő műveletekre 0—5°-on kell végezni. A fölösleges cinket kiszűrjük, és a szűrletet nagy vákuumban bepároljuk. A sárga gyantás maradékot 20 ml vízben oldjuk, és addig vezetünk kén-hidrogént az 185.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
