185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 Scholz, Annalen der Chemie 1975, 2227) 200 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal és 100 ml kloroformmal rázzuk, majd a kloformos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, 50 mire bepároljuk,. 1,1 ml (0,0115 mól) vízmentes klorállal elegyítjük, éjszakán át vlsszaforralás közben kevertetjük, bepároljuk, a maradékot vízmentes éterrel eldörzsöljük. Az éterben oldhatatlan anyagot kidobjuk, a tiszta éteres oldatot bepároljuk, és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott N-formil-3-endo-benzhidriloxid-notropán 116-118°-on olvad. b) 2,6 g (0,0084 mól) N-formil-3-endo-benzhidriloxid-notropánt 20 ml vízmentes éterben 0—5°-on keverés közben cseppenként elegyítjük 0,72 ml (0,0084 mól) oxalil-klorid és 5 ml éter elegyével. A keletkezett elegyet végül éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, és az erősen higroszkópos 3-endo-benzhidriloxi-8-klór-formimnium-8-azabiciklo[3.2.1] oktán-kloridot nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 7. példa 6/T[(3-endo-Benziloxi-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)-metilén-aminoj-penicillánsavat állítunk elő ügy,hogy 1,09 g (0,005 mól) 6-amino-penicillánsavat szuszpendálunk 2 ml (0,01 mól) hexametil-diszilazán 50 ml diklór-metánnal készült oldatában, és visszaforralás közben 15 órát kevertetjük. A keletkező tiszta oldatot lehűtjük, hozzáadunk 1,7 g (0,0057 mól) 3-endo-benziIoxi-8-klór-formiininium-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-kloridot 20 ml diklór-metánban oldva, további egy órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 12 ml vizet adunk hozzá, és az alegyet háromszor extraháljuk hideg 7,8 pH-jú foszfátpufferral. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A vízmentes éterrel eldötzsölt maradékosan olvad (bomlás közben), [a] j-j =+216 ± 1° (c = 1, kloroform), Rj- = 0,53 A-renUszerben (ampicillin = 0,56). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,63, 5,82 és 6,26 jz-nál. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: a) Keverővei ellátott száraz lombikban 4,1 g (0,102 mól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót háromszor mosunk vízmentes pentánnal. Utána vízmentes dimetil-formamidot rétegezőnk fölé, hozzáadjuk 6,81 g (0,048 mól) kereskedelmi tropin 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, az elegyet óvatosan 75°-ra melegítjük, mire erős hidrogéngáz-fejlődés indul meg. Még egy órát kevertetjük 75°-on, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 8,24 ml (0,07 mól) benzil-bromid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az elegyet éjszakán át 80°-on kevertetjük, rotációs bepárlón bepároljuk, a gyantás maradékot nagyvákuumban 0,1 Torr nyomáson megszárítjuk. A marádékot 2 n hidrogén-bromid oldattal és diklór-metánnal rázzuk, a szerves fázist kétszer mossuk, vízzel, mBgnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk. A kapott barnás maradékot acetonból átkristályosítjuk, így 202—204° olvadáspontú 3-endo-benziloxi-8-metil■azabiciklo[3.2.1 loktán-hidrobromidot kapunk. b) Az előbbi hidrobromidból felszabadított bázist 16 ml vízmentes toluolban oldjuk, 30 ml 20%-os toluolos foszgén-oldatta! elegyítjük, és szobahőmérsékleten 3 napig kevertetjük. A csekély mennyiségű kivált anyagot kiszűrjük, és a tiszta szűrletet teljesen bepároljuk, mire 3-endo-benziloxi-8-(klór-formil)-8- ■azabiciklo[3.2.1]oktánt kapunk tiszta, csaknem színtelen olajként. c) Az előbbi köztiterméket (1,6 g = 0,034 mól) egy 2 literes lombikban 500 ml vízzel felszuszpendáljuk, 30 percig visszaforralás közben kevertetjük, forrón szűrjük, és a tiszta oldatot teljesen bepároljuk, így színtelen kristályokat kapunk, amelyeket izopropanolból átkristályosítunk. Ilymódon 3-endo-benziloxi-notropán-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 223—225°. D) Az előbbi hidrokloridból felszabadított bázist f2,4 g = 0,011 mól) 40 ml kloroformban 1,07 ml (0,0012 mól) vízmentes klorállal elegyítünk, éjszakán át kevertetjük visszaforralás közben, majd bepároljuk, és a kapott színtelen olajat diklór-metánban oldjuk, 100 g szilikagélen át szűrjük, és bepároljuk, így színtelen olajként N-formil-3-endo-benziloxi-nortropánt kapunk. e) A 6. b) példához hasonlóan 1,9 g (0,00775 mól) N-formil-3-endo-benziloxi-notropánból 3-endo-benziloxi-8-(klór-fortniminium)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-kloridot állítunk elő. 8. példa A 7. példa szerint 4,32 g (0,02 mól) 6-amino-penicillánsavból előállított 6-amino-penicillánsav-(trimetil-szi!il)-észter 50 ml diklór-metánnal készült jeges oldatát 8,4 ml (0,06 mól) trietíl-aminnal elegyítjük, és utána hozzáadjuk 6,6 g (0,02 mól) 3-endo[(N,N-dimetil-amino)-acetoxi]-8-(klór-formiminium)-8-azabiciklo[3,2.1]oktán-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, 100 ml jeges 7,8 pH-jú foszfátpuffer-oldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így kristályos formában 6/3T [ 3-endo[N,N-dimetil-amino)-acetoxi]-8-azabiciklo(3.2.1]okt-8-il J -metilén-aminoj-penicillánsavat kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 5,2 g (0,041 mól) notropint (SJP.Findlay, J. Am. Chem.Soc. 75, 3204 /1953/) 100 ml kloroformban 6,05 g (0,041 mól) klorállal elegyítünk, és az elegyet éjszakán át 50°-on kevertetjük. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml vízmentes dietil-éterrel kevertetjük, így N-formil-notropint kapunk, amelynek olvadáspontja 105—110°. b) 5 g (0,032 mól) N-formil-notropint 100 ml vízmentes benzolban, 5,5 ml (0,032 mól) diizopropil-etil-aminnal elegyítünk, és 0—5°-ra hűtjük. Ehhez az elegyet 0—5°-on hozzácsepegtetjük 2,6 ml (0,032 mól) klór-acetil-klorid 50 ml benzollal készült oldatát, és végül 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az elegyet vízzel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, átszűrjük körülbelül 50 g szilikagélen, és bepároljuk, így világosbarna olajként 3-endo-(klór-acetiloxi)-8- -formil-8-azabiciklo[3.2.1]oktánt kapunk. c) 2,3 g (0,01 mól) előbbi klór-acetiloxi-vegyület és 2,5 ml 20%-os benzolos dimetil-amin oldat elegyét bombacsőben éjszakán át 80°-on melegítjük. Az elegyet vákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékot 50 ml jéghideg 7,4 pH-jú foszfátpuffer oldat és 50 ml diklór-metán elegyével rázzuk. A szerves fázist 185.002 5 10 15 20 25 30 35 .40 45 50 55 60 12
