185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 2. példa - -6(3 l(2-AzatricikIo[3.3.1 .i'í’/]dex-2-il)-metilén•amino]-penicillánsavat kapunk monohidrátként, ha 5,4 g 2-(dimetoxi-metil)-2-azatriciklo[313,l>lJ,/]dekánt és 3,9 ml düzopropil-etil-amint reagáltatunk az 1. példa szerint 4,6 g 6-amino-penicillánsavval. A kikristályosodott terméket dioxánnal mossuk, és -izoprananolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 172-174° [or j) 1 *236 ± l°/0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát olaatjj Rr » 0,35 A-rendszerben (ampicillin = 0,50). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,65,5,94,6,16,6,26 (váll) M-nál. A felhasznált 2-(dimetoxi-metil)-2-azatriciklo-E,3,1,1 ■'•'[dékánt az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 4,6 g 2-azatriciklo[3,3.1.1J,/]dekánból (H. Stetter und K. Heckel, Chem. Bér. 106, 339 /1973/) és 9,5 ml dimetil-formamid-dimetil-acetálból kiindulva. Forráspont: 80°/0,1 mmHg. 3. példa -6/T[(3-Aza-l-oxatriciklo[5.2.1.0* ,3]dec-3-il)-metilén-aminoj-penicillánsavat kapunk hemihidrátként, ha 2,1 g 3-(dimetoxi-metil)-3-aza-10-oxatriciklo[5,2,l ,0- i,5jdekánt és 1,41 g diizopropil-etil-amint reagáltatunk az 1. példa szerint 1,65 g 6-amino-penicillánsavval. A reakcióelegyet p-toluol-szulfonsawal pH 5,5- 6,0-ra állítjuk, a Kikristályosodó terméket leszűijük, és sok acetonnaL.mossuk. Olvadáspont: 163° (bomlás közben), [ar^ = +246 ± l°/0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát oldat), Rj- = 0,25 A-rendszerben (ampicillin = 0,55). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,63 (váll), 5,67, 5,97 és 6,27 p-nál. A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk: a) 18,7 g N-benzil-2-furfuril-amint (R.L! Hinmann und K.L.Hamm, J.Org.Chem. 23,529 /1955/) oldunk 120 ml etanolban, hozzáadunk 16,6 g kálium-karbonátot, utána szobahőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 12,2 g allil-bromídot. és az elegyet 20 órán át visszaforraljuk. Lehűtés után szüljük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a folyékony maradékot 250 ml éterben oldjuk, élesre szűrjük, kétszer mossuk 100-100 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban eltávolítjuk az étert, a maradékot pedig desztilláljuk. így 21,2 g (93,4%) N-allü-N-benzil-2- -furfuril-amint kapunk. Forráspont: 82-85°/0,01 mmHg. b) 1,4 g oxálsav-dihidrát 12 ml vízzel készült oldatát 2,3 g N-allil-N-benzil-2-furfuril-aminnal elegyítjük, a keletkező fehér szuszpenziót szűrjük, és a tiszta szú'rletet 20 órán át visszaforraljuk. A lehűtés után enyhén barnás színű kristályok formájában kiváló N-benzil-3-aza-l 0-oxatriciklo[2.1.01 [dec-8-én-monooxalátot kiszűrjük. Olvadáspont: 195-196°. c) Az előbbi monooxalátból felszabadított bázis 22,7 g-jának 200 ml vízmentes etanollal készült oldatát 82,5 ml etanolos sósavoldattal (4,88 g sósav/100 ml) és 2 g 5%-os palládiumosszénnel elegyítjük, és 1—4 atm nyomáson 4,61 liter hidrogén felvételéig hidrájuk, majd a katalizátort kiszűijük, a szűrletet vákuumban 50 ml-re bepároljuk, és körülbelül 40°on mintegy 30 ml éteri adunk hozzá. A kivált 3-aza-10-oxatriciklo[5.2.1.0* ,:>]dekán-hidroklorid 172- 173° olvadáspontú kristályait kiszűijük, és a szokásos módon felszabadítjuk belőlük a bázist. d) Az 1. példához hasonlóan, 6,9 g (0,05 mól) előbbi bázisból és 15 ml (0,114 mól) N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetálból kiindulva kapjuk a 3-fdimetoxi-metil)-3-aza-lO-oxatricIkIo[5.2.1.Ö*,5]dekáht. Forráspont: 92°/01 mmHg. 4. példa , 60i(4-Azatriciklo[5.2.2.0z'°]undec-4-il)-meti!én-aminoj-penícillánsavat kapunk hemihidrátként-mikor 9,2 g 4-(dimetoxi-metil)-4-azatriciklo[5.2.2.0z* }undekánt és 6 ml diizopropil-etil-amint reagáltatunk az 1. példa szerint 7,6 g 6-amino-penicillánsavval. A reakcióelegyet p-toluolszulfonsawal pH-5-5-6,6-ra állítjuk, a kikristályosodó terméket kiszűrjük, és acetonnal mossuk. Olvadáspont: 166° (bomlás közben), taJ D = +221 ± 1° n nátrium-hidrogénkarbonát oldat), Rr = 0,36 A-rendszerben (ampicillin * = 0,49). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,65,5,95 és 6,26 piál. -, A 4-(dimetoxi-metil)4-azatriciklo[5.2.2.0'i’ ]-undekán kiindulási anyagot az 1. példához hasonlóan nyerjük 9,1 g 4-azatriciklo[5.2.2.0z,t>]undekánból (M. Fumimoto and K. Okabe, Chem. Pharin. Bull. 10, 714 /1962/) és 20 ml^dimetil-formamid-dimetil-acetálból. Forráspont: 119&/0,9 mmHg. 6. példa - , 6/T[(4-endo-Azatriciklo[5.2.2.0z*°]undec-8-enil)-metilén-aminoj-penicillánsavat kapunk hemihidrátként, ha 8,7 g 4-(dimetoxi-metil)-4-endo-azatriciklo[5.2.2.02>6jundec-8-ént és 6 ml diizopropil-etil-amint reagáltatunk az 1. példa szerint 7,2 g 6-amino-penicillánsavval, a bepárlási maradékot 80 ml acetonban oldjuk, az oldatot 5,6 g p-toluolszulfonsawal pH 5,5-6,0- ra állítjuk, és a kiváló kristályokat kiszűijük, és acetonnal mossuk. Olvadáspont: 166° (bomlás közben), [ajjj = +262 ± 1° (0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát oldatban), Rr = 0,37 A-rendszerben (ampicillin » = 0,49). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,65,5,95 és 6,26 ju-nál. _ , A4-(dimetoxi-metil)-4-endo-azatridklo[5.2.2.0z,b] nndec-8-én kiindulási anyagot az 1. céldához hasonlóan nyerjük 10,8 g 4-endo-azatriciklo[5.2.2.0z,ö}undec-8-énből. (M. Fumimoto és K. Okabe, Chem. Pharm. Bull. 10, 714 /1962/) és 24 ml dimetil-formamid-dimetil-acetálból kiindulva. Forráspont: 116°/ 0,9 mmHg. 6. példa 6fT[(3-endo-Benzhidriloxi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-meti!én-amino]-penicillánsavat állítunk elő, úgy hogy 1,3 g (0,0006 mól) 6-amino-penicillánsavat 2,4 ml (0,0115 mól) hexametil-diszilazán 50 ml vízmentes diíriór-metánnal készült oldatában szuszpendálva 15 órán át visszaforralás közben kevertetünk. A keletkező tiszta oldatot lehűtjük, hozzáadjuk 2,7 g (0,0072 mól) 3-endo-benzhidri]oxi-8-klór-formiminium-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát, és még egy órát kevertetjük szobahőmérsékleten. Hozzácsepegtetünk 15 ml vizet, az elegyet háromszor extraháljuk 7,8 pH-jú hideg foszfátpufferral, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből átkristályasítjuk, utána 130°-on olvad (bomlás közben), [a]z ^ = +151 ± 1° (c = 1, kloroform), Rj- = 0,63 A-rendszerben (ampicillin = 0,56). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,67, 6,89 és 6,23 ju-nál. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: a) 3,6 g (0,009 mól) 3-benzhidriloxl-notropán-hidrokloridot (R. Banholzer, A. Heusner und W. 185.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
