184999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális 4''-dezoxi-4''-oxo-eritromicin előállítására
3 184999 4 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-származékok előállítására, melyek hasznos közbenső termékek a T 24 651 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetett antibakteriális hatású (XI) általános képletű 4"-dezoxi-4"-amino-eritromicin A-származékok előállításánál. Az (I) általános képletben Rj jelentése 2—3 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy O II R2 és R3 együttesen —C— csoportot képvisel, és R' jelentése hidroxilcsoport és R az R' csoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó kémiai kötés, vagy R' jelentése oxocsoport és az R hidrogénatom, azzal a feltétellel, ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor R is hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás során valamely (II) általános képletű vegyületet egy mól dimetilszulfoxiddal és egy mól trifluorecetsavanhidriddel reagáltatunk, —30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten egy inert oldószerben, vagy a (II) általános képletű vegyületet egy mól N-klór-szukcinimiddel és egy mól dimetilszulfoxiddal reagáltatjuk egy inert oldószerben, 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet trietilaminnal kezeljük. Előnyösen alkalmazhatók azok a (III) általános képletű vegyületek, melyeknél R2és R3 jelentése a fenti, R, hidrogénatom és azok is melyeknél R, acetilcsoport. A találmányhoz tartoznak az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek (ahol Ac és R2 2—3 szénatomos alkanoilcsoport, R3 hidrogénatom, R2 és R3 együtt O II —C— csoport) előállítását célzó azon eljárások, melyeknél valamely (Ha) vagy (Ilb) általános képletű vegyületet egy mól dimetilszulfoxiddal és egy mol trifluorecetsavanhidriddel reagáltatunk —30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten a reakció szempontjából inert oldószerben, és ezt követően a reakciókeveréket legalább 1 mól trietilaminnal reagáltatjuk. Ennek az eljárásnak fontos jellemzője, hogy a (lia) és (Ilb) általános képletű vegyületek oxidációjakor az inert oldószer metilénklorid. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket (ahol Ac és R2 2—3 szénatomos alkanoilcsoport; R3 hidrogénatom ; R2 és R3 együtt —O— csoport) előállíthatjuk C oly módon is, hogy valamely (Ha) vagy (Ilb) általános képletű vegyületet 1 mól N-klórszukcinimiddel és 1 mól dimetílszulfiddal reagáltatunk, a reakció szempontjából inert oldószerben, körülbelül 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten, és ezt követően a reakció keverékhez legalább 1 mól trietilamint adunk. A találmány szerinti eljárásnál előnyös inert reakcióoldószerként a toluolt és a benzolt használni. A találmány minden változatánál a cukrok és a makrolid-gyűrű szubsztituenseinek sztereokémiái rendeltetése, kivéve a 4 "-helyen történő epimerizációnál (ahol ez szükséges) ugyanaz, mint ami az eritromicin A-nál természetszerűen mutatkozik. A jelen találmány szerinti egyik eljárásváltozatnál a (Ha), illetve (Ilb) általános képletű vegyületeket szelektíve oxidáljuk. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy először a trifluoreceisavanhidridet és a dimetilszulfoxidot elegyítjük egy, a reakció számára inert oldószerben, körülbelül —65 °C-on. 10—15 perc múlva hozzáadjuk a (Ha) és (Ilb) általános képletű alkoholokat, olyan ütemben, hogy a reakció hőmérséklete körülbelül —65 °C legyen és ne emelkedjen —30 °C fölé. —30 °C feletti hőmérsékletnél a trifluorecetsav anhidrid-dimetilszulfoxid komplex nem stabil. A reakció hőmérsékletét —30 °C és —65 °C között tartjuk körülbelül 15 percig és azután —70 °C-ra csökkentjük. A tercier-amin mennyiségét egyszerre adjuk hozzá, és a reakciókeveréket 10—15 percig engedjük melegedni. A reakciókeveréket ezt követően vízzel kezeljük, majd feldolgozzuk. A reagensek mennyisége a következő: minden mól alkalmazott alkohol szubsztrátra 1 mól trifluorecetsavanhidrid és 1 mól dimetilszulfoxid szükséges. Kísérleteink szerint előnyös az anhidridet és a dimetilszulfoxidot 1—5-szörös feleslegben alkalmazni azért, hogy siettessük a reakció teljes végbemenetelét. Az alkalmazott tercier-amin mennyiségének meg kell felelnie a felhasznált trifluorecetsavanhidrid moláris mennyiségének. Az eljárásban felhasznált reakció szempontjából inert oldószer jelentős mértékben oldja a reagenseket, de maga nem reagál sem a reagensekkel, sem a termékkel. Míg az oxidáció —30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten megy végbe, előnyös, ha olyan oldószert választunk, mely a fent említett jellemző tulajdonságokkal rendelkezik, és fagyáspontja a reakció hőmérséklete alatt van- Ezen jellemzőkkel rendelkező oldószerek (vagy ezeknek keverékei): toluol, metilénklorid, etilacetát, kloroform vagy tetrahidrofurán. Azok az oldószerek, melyek rendelkeznek a fenti követelményekkel és fagyáspontjuk a reakció hőmérséklete fölött van, csak kis mennyiségben alkalmazhatók elegyítve az alkalmas oldószerekkel. A metilénklorid különösen alkalmas oldószer ennél az eljárásnál. Ezen eljárás szerint előállított vegyületek közül különösen hatásosak a következők: 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A, ll,2'-diacetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál és 2'-acetil-4''-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-l 1,12-karbonát-észter. A reakcióidő nem döntő és függ a reakció hőmérsékletétől és a kiindulási anyagok (reagensek) jellemző reakció készségétől. —30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten a reakció 15—30 perc alatt megy teljesen végbe. Előnyös, ha úgy járunk el a reagensek alkalmazásánál, hogy először a trifluorecetsavanhidridet elegyítjük a dimetilszulfoxiddal és ehhez adjuk hozzá a szükséges mennyiségű alkohol szubsztrátot. Továbbá javasolt, mint az előbbiekben már említettük, a reakció hőmérsékletét — 30 °C felett tartani. Ez megegyezik az Omura és munkatársai által a J. Org. Chem. 41, 957 (1976-ban) leírtakkal. A találmány szerinti másik eljárásváltozatnál a (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületnek (ahol Ac és R2 2—3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; R3 hidrogénatom ; R2 és R3 pedig együtt —O— csoport) 4"-hidr-II C oxi szubsztituensét oxidáljuk úgy, hogy egy 4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A vegyület keletkezzen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
