184999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális 4''-dezoxi-4''-oxo-eritromicin előállítására
184999 Ennél az eljárásnál oxidálószerként N-klórszukcinimidet és dimetilszulfidot használunk. Gyakorlatilag ez úgy történik, hogy először a két reagenst egy reakció számára inert oldószerben körülbelül 0 °C-on elegyítjük, 1Ö— 20 perc múlva a hőmérsékletet leçsôkkentjük 0 °C és 5 —25 °C közötti hőmérsékletre és a (Ha) vagy (Ilb) általános képletű alkoholt hozzáadjuk úgy, hogy a hőmérséklet az előbb említett értékű maradjon. 2—4 órás reakcióidő után egy tercier amint, mint például trietilamint adunk a hidrolizált rcakciókeverékhez és feldolgozzuk. 10 A reagensek mennyisége a következő: minden mól alkalmazott alkohol szubsztrátra 1 mól N-klórszukcinimid és 1 mól dimetilszulfid szükséges. Kísérleteink szerint előnyös a szukcinimidet és a szitífidot 1—2Ö-szoros feleslegben alkalmazni azért, hogy siettessük a reakció 15 teljes végbemenetelét. Az alkalmazott tercier aminnak meg kell felelnie a felhasznált szukcinimid moláris mennyiségének. Az eljárásban felhasznált inert oldószernek olyannak kell lennie, hogy jelentős mértékben oldja a reagenseket, 20 de ő maga semmilyen kimutatható módon ne reagáljon sem a reagensekkel, sem a termékkel, Míg a reakció 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten megy végbe, előnyös olyan oldószert választani, mely a fent említett tulajdonságokkal rendelkezik, és fagyáspontja a reakció hőmér- 25 séklete alatt van. Ezen jellemzőkkel rendelkező oldószerek (vagy keverékeik) a következők: toluol, etilacetát, kloroform, metilénklorid vagy tetrahidrofurán. Azok az oldószerek, melyek rendelkeznek a fenti követelményekkel, de fagyáspontjuk a reakció hőmérsék- 30 lete felett van, csak kis mennyiségben alkalmazhatók elegyítve egy vagy több alkalmas oldószerrel. Különösen alkalmas oldószer ennél az eljárásnál a toluol-benzol keverék. Ezen eljárás szerint előállított vegyületek közül külö- 35 nősen előnyösek a következők: 1 l,2'-diacetil-4''-dezoxi-4"-eritromicin A-6,9-hemiketáI, 2’-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketáI-l 1,12-karbonátészter és 2'-acetil-4"-dezoxi-4 "-oxo-eritromicin A. A reakcióidő nem döntő, és függ a koncentrációtól, 40 reakcióhőmérséklettől és a reagensek reakciókészségétől. A reakcióidő 2—4 óra, ha a reakció hőmérséklete 0 °C és —25 °C között van. A reagensek adagolása, mint már említettük, úgy történik, hogy a (lia) és (Ilb) általános képletű alkohol 45 szubsztrátot adjuk egy szukcinimid származék és dimetilszulfidból álló előkeverékhez. A találmány szerinti mindkét eljárásváltozat teljesen újszerű és előnyös, mert az oxidáció szelektivitása folytán csak a 4"-hidroxi szubsztituens oxidálódik és a többi 50 másodrendű alkohol molekulájában nincs változás. A (III) általános képletű (ahol R( és R2 2—3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport ; és R3 hidrogénatom) 4 "-dezoxi-4 "-oxo-vegyületek előállíthatok a (IV) általános képletű vegyületnek (ahol Y=0 és R, 2—3 szén- 55 atomot tartalmazó alkanoilcsoport) egy alkánkarbonsav anhidriddel (R20) és piridinnel való kezelésével. Gyakorlatilag a (IV) általános képletű ketont az anhidrid feleslegével reagáltatjuk piridinben, mint oldószerben. Előnyös az anhidridet 4-szeres feleslegben alkal- 60 mazni a reakcióban. A reakció kivitelezése alkalmas módon szobahőmérsékleten történik. Ezen a reakcióhőmérsékleten a reakcióidő körülbelül 12—24 óra. A (IV) általános képletű (Y 0) és (III) általános kép- 65 . 5 letű oxo-vegyületek 2'-heIyén lévő alkanoilcsoport eltávolítható szolvolízissel oly módon, hogy a 2'-alkanoil-4 "-dezoxi-4 "-oxo-eritromicin A-val rokon vegyületet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük metanol feleslegben. A metanol eltávolítása és a. visszamaradó termék tisztítása (ha szükséges) után a (IV) általános képletű (Y=0) és a (III) általános képletű vegyületeket kapjuk, melyeknek R, hidrogénatom. A következő példák csupán a találmány szemléltetésére szolgálnak, és nem korlátozzák a találmány terjedelmét, mert a találmány keretein belül nagyon sok változat lehetséges. 1. példa 2 '-Acetil-4 "-dezoxi-4 "-oxo-eritromicin A 3 ml metilénklorid és 0,328 ml körülbelül —65 °C-ra lehűtött dimetilszulfoxid keverékéhez, amelyet nitrogénatmoszféra alatt tartunk, 0,625 ml trifluorecetsavanhidridet adunk. Körülbelül egy perc múlva kialakuló fehér szuszpenzió jelzi a trifluorecetsav anhidrid-dimetilszulfoxid komplex jelenlétét. A kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk egy oldatot (7 ml metilén.kloridban oldott olyan 2'-acetiI-eritromicin A etijacetát, melyet etilacetátból átkristályosított 2'-acetil-eritromicin A-bóI nyertünk) úgy, hogy a hőmérséklet körülbelül —65 °C maradjon. Ezt a keveréket kevertetjük 15 percig körülbelül — 60 °C-pn és azután lehűtjük —70 °C-ra. Ezután 1,61 ml trietilamint hozzáadunk gyorsan a reakciókeverékhez, és a hűtőfürdöt megszüntetjük. 15 perc keverte tés után az oldatot 10 ml vízhez hozzáadjuk, és a vizes fázis pH-ját 10-re állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, 3-szor 10 ml vízzel és egyszer 10 ml sóoldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása után 929 mg tiszta terméket nyerünk. Metilénklorid-hexánból történő átkristályosítás után 320 mg tisztított terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 105—108 °C. NMR (8, CDCI3) ; 3,28 (3H)s, 2,21 (6H)s és 2,03 (3H)s. Hasonló módon, ha 2'-propioniI-eritromicin A etilacetátból indulunk ki, a fenti eljárás szerint 2'-propionil-4'’-dezoxi-4"-oxo-eritroniicin A-t kapunk. 2- példa 4 "-Dezoxi-4 "-oxo-eritromicin A 4,0 g 2'-acetil-4"-dezoxi-4''-oxo-eritromicin A-t 75 ml metanolban feloldunk és 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó fehér habot metilén-klorid-hexán keverékéből átkristályosítjuk, a nyert termék 3,44 g és az olvadáspontja 170,5—172,5 °C. NMR (8, CDCIj): 3,36 (3H)s és 2,33 (6H)s. A fentiekkel azonos terméket nyerhetünk, ha a 2'-propionil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-t metanollal kezeljük szobahőmérsékleten. 3. példa 2 '-Acetil-4 "-dezoxi-4 "-oxo-eritromicin A 100 ml etilacetátban oldunk 13,7 g 4''-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-t, kevertetés közben hozzáadunk 2,3 ml ecetsavanhidridet, és a reakciókgyeréket szobahőmérsékleten két órán át kevertetjük. Az oldatot hozzáadjuk 4
