184985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-klórkinolinok előállítására
3 184985 4 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletü 4-amino-klórkinolinok előállítására II általános képletű klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonból. Az I általános képletben R, hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent és R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkilaminocsoporttal szubsztituált, például 4-dietilamino-l-metil-butilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több karboxivagy hidroxilcsoporttal szubsztituált. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében a klóratom 7-helyzetű, Rt hidrogénatomot és R2 4-dietilamino-l-metil-butilcsoportot vagy 3-dietil-amino-metil-4-hidroxi-fenilcsoportot jelent, jelentős antimaláriás tulajdonságokkal rendelkező vegyületek, és klórkin, illetve amódiakin nemzetközi néven ismertek ; az az I általános képletű vegyidet, amelynek képletében a klóratom 7-helyzetű, Rj hidrogénatomot és R2 2- -karboxi-fenilcsoportot jelent, közbülső vegyület az N-(7-klór-4-kinolin)-antranilsav-dihidroxipropilészter előállításához, amely nemzetközi szabad néven glafenin néven ismert, hatásos fájdalomcsillapító és gyulladást csökkentő. Ismeretes, hogy a 2 653 940 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a klórkint 4- -dietilamino-l-metil-butilaminnak 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonnal való kondenzációjával állítják elő előnyösen levegő vagy nitrobenzol oxidálószer jelenlétében vagy palládiumszén dehidrogénező katalizátor jelenlétében. A kondenzáció közben, amely Schiff-bázis közbülső termék keletkezése közben játszódik le, az aromatizálást dehalogénezés kíséri. Ezzel a módszerrel a klórkin és 4-(4-dietil-amino- l-metil-butilamino)-kinolin elegye képződik. Azt találtuk — és ez találmányunk tárgya —, hogy az I általános képletű vegyület jó kitermeléssel és gyakorlatilag dehalogénezett terméktől mentesen előállítható, ha egy III általános képletű amint — ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésű — a II általános képletű klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonnal kondenzálunk, amit aromatizálás is kísér, ruténiumot hordozón tartalmazó katalizátor jelenlétében előnyösen oxigén kizárásával. A reakciót aktívszénen vagy alumíniumoxidon ruténiumot tartalmazó katalizátor alkalmazásával hajtjuk végre a III általános képletű amin feleslegében — amely oldószerként is szolgálhat — 100 és 200 °C közötti hőmérsékleten. Szerves oldószerben is dolgozhatunk, például klórbenzolban vagy anizolban, és egyik vagy másik reagenst feleslegben alkalmazhatjuk az oldószer forráspontján vagy magasabb hőmérsékleten nyomás alatt és adott esetben a reakció folyamán képződő víz azeotrop desztillációval való eltávolítása közben. A katalizátor előnyösen körülbelül 5 s% fémet tartalmaz és olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a fém a 0,01—0,0001 g.atomnyi mennyiségű legyen a reagens 1 móljára vonatkoztatva, azaz 1 mol II általános képletű 4-kinolinonra vagy 1 mol III általános képletű aminra számítva aszerint, hogy a II általános képletű kinolinont vagy a III általános képletű amint használjuk feleslegben. Előnyös lehet halogenidionok, különösen jodidionok jelenlétében dolgozni. Általában a III általános képletű amint valamilyen sója alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással a kapott I általános képletű vegyület csak elhanyagolható mennyiségű dehalogénezett terméket tartalmaz. A dehalogénezett termék aránya az átalakult II általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva általában kevesebb, mint 8%, és a felhasznált III általános képletű amin minőségétől függően ez az arány 1% alatt is lehet. Az I általános képletű terméket a reakcióelegytől ismert módon választhatjuk el és ismert módon tisztíthatjuk, például kristályosítással vagy kromatografálással. A kiindulási anyagként használt II általános képletű klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont előnyösen 3-klóranilin-propionsavnak hidrogénfiuorid és bórtrifluorid elegyével való ciklizálásával állíthatjuk elő. A 3-klóranilin-propionsavat klóranilin feleslegének akrilsawal való reagáltatásával kaphatjuk. A reakciót vízben 70-től 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1—4 óra. A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk. 1. példa Mágneses keverővei, desztillációs oszloppal és kondenzátorral felszerelt 50 ml-es lombikba a következő anyagokat töltjük : katalizátor: 48 s% aktívszénen lévő ruténium és 52 s% víz (a száraz katalizátor ruténium-tartalma : 5 s%) 97,3 mg, 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,549 g, l-dietilamino-4-amino-pentán 3,2655 g, l-dietilamino-4-amino-pentán-dijódhidrát 47,2 mg, anizol 25 ml. A kondenzátor kivezetését gazométerhez kapcsoljuk, hogy a reakció folyamán képződő gáz térfogatát mérhessük. A reakcióelegyet 16 perc alatt visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy hőmérséklete a művelet teljes időtartama alatt állandóan 157 °C. A képződő gőz a kolonna tetején kondenzál és a heterogén deszti dátumot dekantáljuk ; az oldószert folyamatosan viszszakeringetjük. Öt órás forralás után a képződött gáz mennyisége 435 ml. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük és a szerves fázist n vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, hogy a só formájában lévő aminokat eltávolítsuk. A kapott szerves fázist gázfázisú kromatografálással elemezzük. Az azonosítást autentikus mintával való összehasonlítással végeztük. A következő eredményeket kapjuk : 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon: 7,037 mmol, amely a kiindulási anyagként használt 25,063 mmolra vonatkoztatva 71,9%-os átalakulási aránynak felel meg; l-dietilamino-4-amino-pentán: 1,518 mmol, amely a kiindulási 19,882+0,114=19,996 mmol-ra vonatkoztatva 92,4% átalakulási aránynak felel meg; klórkin : 17.8T mmol, amely 99%-os kitermelést jelent 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
