184976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
îl 184976 12 1. példa 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoil-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil-imino)-3-metil-4-tiazolin-hidrobrornid aj 6,8 g (0,02 mol) 2-bróm-4'-klór-3'-dimetilszulfamoil-acetofenont és 3,7 g (0,021 mol) l-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-tiokarbamidot 100 ml etanolban 1 óra alatt forrásig melegítünk. 50 ml jégecet hozzáadása után «z elegyet további 2—3 órán át forraljuk. Az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz diizopropilétert, etilacetátot vagy dietilétert adunk. A kicsapott terméket szűrjük. A színtelen kristályok 276—281 °C-on bomlás közben olvadnak. (Hozam 9,5 g—94%,) b) 5,23 g (0,01 mol) 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoil-fenil)-3-metil-2-(4-hidroxi-fenil-irnino)-tiazolidin-4-ol-hidrobromidot 70 ml jégecetben 20 percen keresztül forralunk. Lehűlés után a kristályosodást 150 ml diizopropiléter hozzáadásával teljessé tesszük és a terméket szűrjük. A színtelen kristályok 275—279 °C-on olvadnak bomlás közben. Hozam : 4,84 g=96%. 2. példa 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoil-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil-imino)-3-metil-4-tiazolín a) 4,24 g (0,01 mol) 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoil-fenil)-2-(4-hidroxi-feníl-imino)-3-melil-4-tiazolin-hidrobromid 120 ml metanollal készített szuszpenziójához 4 g (0,04 mol) trietilamínt adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel kezelve kristályosítjuk. A termék színtelen, illetve enyhén sárgás kristályokat képez, amelyek 188—192 °C- on olvadnak (etanol). b) 4,4 g (0,01 mol) 4-(4-klór-3-dimetílszuifamoil-fenif)-2-(4-hidroxi-fenil-imino)-3-metiI-tiazolidin-4-ol-t 60 ml jégecetben 1 órán át forralunk, utána az oldószert iedesztilláljuk és a maradékot vízzel kezelve kristályosítjuk. Op. : 189—191 °C. c) 2,9 g (10 mmol) 4'-klór-3'-dimetilszulfamoil-acetofenon-2-tiol (2 436 263 számú NSZK-beli közrebocsátási irat) és 2,2 g (10 mmol) N-metii-N'-(4-hidroxi-fenil)-klór-formamidin-hídroklorid [op. : 205—206 °C bomlás közben ; előállítva l-metiI-3-(4-hidroxi-fenil)-tiokarbamidból és foszgénből íetrahidrofuránban] 50 ml vízmentes izopropanollal készített elegyéhez 30 perc alatt 10—15 °C-on a nedvesség kizárása mellett 2 g trietilamin kevés izopropanollal készített oldatát csepegtetjük. 50 ml kloroform hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, 20 ml jégecetet adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, az oldatot vízmentesítjük, betöményítjük és oszlopkromatográfiás módszerrel feldolgozzuk (adszorbens : Kieselge! ; eluáló folyadék : toluol és etilacetát 1:10—1: 1 arányban). A termékfrakcíót betöményítjük. Homokszínű port kapunk, amelyet etilacetát és etanol elegyéből átkristályosítunk. A színtelen kristályok 190—192 °C-on olvadnak. Hozam: l,82g=43%. d) 1,7 g 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoil-fenií)-2-(4-acetoxi-fenil-imíno)-3-metíl-4-tiazolin (8. példa) 30 ml etanol és 20 ml víz elegyével készített szuszpenzióját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 11—12 közötti pH-értékre lúgosítjuk és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet 2 n sósav-oldattal semlegesítjük és metilacetáttal többszörösen kirázzuk. A szerves fázist vízmentesítjük, bepároljuk, és a maradékot etilacetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A homokszínű kristályok 188—190 °C-on olvadnak. A vékonyrétegkromatográfiás módszerrel végzett összehasonlítás szerint a termék az a)—c) szerint kapott termékekkel azonos. Hozam: 1,41 g=91%. 3. példa 4-(4-klór-3-metilszulfamoil-fenil)-2-(4-hidroxi--Fenil-imino)-3-metil-4-tiazolin-hidrokIorid a) Az 1 a) példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,4'-diklór-3'-metilszulfamoil-acetofenont és l-(4- -hídroxi-fenil)-3-metil-tiokarbamidot reagáltatunk. A cím szerinti termék bomlás közben 302 °C-on olvad. b) 4,1 g 4-(4-klór-3-metiíszulfamoil-fenil)-2-(hidroxi-fenil-imino)-3-metíI-4-tiazolínt 150 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót telített sósavas éterrel savanyítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Op.: 300—302 °C (bomlás). 4. példa 4-(4-klór-3-dimetilszuIfamoil-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil-imino)-3-metil-4-tiazolin-hidroklorid A 3a) és 3b) példa szerint járunk el. A termék színtelen kristályokat képez, amelyek bomlás közben 264 °C-on olvadnak. 5. példa 4-(4-klór-3-szulfamoil-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil-imino)--3-metil-4-tiazolin 6,2 g (20 mmol) 2-bróm-4'-klór-3'-szulfamoil-acetofenon és 3,7 g (21 mmol) l-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-tiokarbamid 80 ml acetonnal készített elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 100 ml jégecet hozzáadása után 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralva keverjük. A reakcióelegy bepárlása során a cím szerinti vegyület hidrobromidja (op. : 274 °C, bomlás) ' kiválik, amelyből 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a bázist felszabadítjuk, vízzel mossuk és etanol/víz elegyéből átkristályosítjuk. Op. : 224— 226 °C. 6. példa 4-(3-dimetiIszuIfamoil-5-metil-feniI)-2-(4-hidroxi--fenil-imino)-3-metil-4-tiazolin 5,9 g (12 mmol) 4-(3-dimetilszulfamoil-5-metil-feniI)-2-(4-hidroxi-fenil-imino)-3-metil-4-tiazolin-hidrobromi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
