184976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

dot 50 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 5 ml trietilamint adunk. A kapott piros oldatot szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, amikoris világos szilárd anyag válik ki. Rövid utókeverés után a terméket leszívatjuk, majd izopropanolból átkristályo- 5 sítjuk. A színtelen kristályok olvadáspontja 218—220 °C.

A kiindulási anyagot az 1 a) példa szerint állítjuk elő, fizikai állandóit a 83. példa tartalmazza. Az előállításához szükséges 2-bróm-5'-metil-3'-dimetilszulfamoil-ace- 10 tofenont a 2926 771 számú NSZK-beli közrebocsátási irat ismerteti.

13

tett oldatát, majd 1,4 g (18 mmol) piridint adunk. Az enyhén exoterm reakció során rövid időre tiszta oldat képződik, amelyből sárga anyag válik ki. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd további 0,4 ml propionilkloridot adunk hozzá. A kapott sárga oldatot szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot víz és etilacetát között megosztjuk, a szerves fázist vízmentesítjük, bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A termék színtelen kristályokat képez, amelyek 155—159 °C-on olvadnak.

184976

14

7. példa

4-(2-klór-5-dimetilszulfamoil-fenil)-2-(4-hidroxi--fenil-imino)-3-metil-4-tiazolin

a) A 2a) példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 4-(2-klór-5-dimetiíszulfamoiI-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil-imino)-3-metiI-4-tiazolin-hídrobromidból (60. példa) indulunk ki, és trietilamin helyett hideg, 20%-os metanolos ammóniával lúgosítjuk az oldatot. A feldolgozás a 2a) példa szerint történik. A szárított kristályos anyagot etanolból átkrístályosítjuk. Op. : 220—222 °C.

b) A vegyületet a 2c) példa szerint is előállíthatjuk

2'-klór-5'-dimetilszulfamoil-acetofenon-2-tiolból (op. : 100—115 °C) és N-meíil-N'-(4-hidroxi-fenil)-klór* -formamidin-hidrokloridból. Az etanolból átkristályosított termék 221—224 °C-on olvad.

8. példa

4-(4-klór-3-dimetilszulfamoil-fenil)-2-(4-acetoxi--fenil-imino)-3-metil-4-tiazolin

2,1 g (5 mmol) 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoil-feniI)-2-(4-hidroxi-fenil-imino)-3-metil-4-tiazolint (2. példa) 25 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk. Melegítéskor tiszta sárga oldatot kapunk, amelyet 120 °C-on 1 órán át keverünk. Az ecetsavanhidridet vákuumban ledesztilláljuk és a szilárd maradékot izopropanolból átkrístályosítjuk. A termék színtelen kristályokat képez, amelyek 173—174 °C-on olvadnak. Hozam: 1,7 g= =77%, c) eljárás.

9. példa

4-(4-klór-3-dimetilszulfamoil-fenil)-2-propioniloxi--fenil-imino)-3-metil-4-tiazolin 2

2 g (4,7 mmol) 4-(4-kIór-3-dimetilszulfamoil-feniI)-2- -(4-hidroxi-fenil-imino)-3-metil-4-tiazolint 40 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk. Az elegyhez 0,4 g (4,7 mmol) propionilklorid 10 ml kloroformmal készí-15 10. példa

4-(3-klór-5-dimetiIszulfamoil-fenil)-2-(4-hidroxi--fenil-imino)-3-metil-4-tiazolin

20

A cím szerinti vegyületet az la) vagy 1 b) példa szerint előállított 4-(3-klór-5-dimetiIszulfamoi!-fenil)-2-(4- -hidroxi-fenil-amino)-3-metil-4-tiazolin-hidrobromidból (op. : 285 °C, bomlás) a 2a) példában leírt módon, azaz a 25 vegyületet etanolban trietilaminnal reagáltatva állítjuk elő. A termék színtelen kristályok alakjában képződik, olvadáspontja: 155—158 °C.

A kiindulási anyagként szükséges 2-bróm-3'-kIór-5'- 30 -dimetilszulfamoil-acetofenont a 2 926 771 számú NSZK-beli közrebocsátási irat ismerteti.

35 11. példa

4-(4-kIór-3-dimetiIszulfamoil-feníl)-2-(4-hídroxi-fenil-imino)-3-metil-tiazolidin-4-ol-hidrobromid

40

6,8 g (0,02 mol) 2-bróm-4'-klór-3'-dimetilszulfamoil-acetofenont 60 ml acetonban vagy 150 ml etanolban vagy 50 ml etilacetátban oldunk. Az oldathoz 3,7 g (0,022 mol) l-(4-hidroxi-feniI)-3-metiI-tiokarbamid 60 ml 45 acetonnal vagy 50 ml etanollal vagy 100 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1—4 órán keresztül keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kevés acetonnal és éterrel mossuk, majd hideg levegőáramban vagy vákuumban paraffin felett szárít- 50 juk. A kapott színtelen kristályok 255—264 °C-on bomlás közben olvadnak lassú felfűtés esetén, míg gyors felfűtés esetén az olvadáspont 178—180 °C.

Az 1—10. példákban leírt a)—e) eljárások alkalma- 55 sak a 4. táblázatban összefoglalt vegyületek előállítására (12 -104. példa).

A 11. példában leírtak szerint az 5. táblázatban megadott kiindulási vegyületeket állítjuk elő (105—149. 60 példa). Olvadás-, illetve bomláspontjuk — a felfűtés közben gyakran észrevehetetlenül bekövetkező vízlehasadás miatt — erősen a felfűtési sebességtől függ.

A 4. és 5. táblázatban alkalmazott jelek jelentése a 65 3. táblázattal kapcsolatban elmondottakkal egyezik.

8