184976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 184976 10 a fenilrészben nem tartalmaznak szulfonamid-szubsztituenst, az imidrészben nincs arilszubsztituens (3 671 533 számú amerikai egyesül államokbeli szabadalmi leírás, 1 938 674 számú NSZK-beli közrebocsátási irat). Ismertek továbbá olyan 3-alkil-4-fenil-2-fenilimino-4-tiazclinszármazékok [Univ. Kansas Sei. Bull. 24,45—49 (1936)], amelyekben a 4-es helyzetű fenilcsoport nem tartalmaz szulfonamidcsoportot. Ugyancsak az irodalomból ismertek különbözőképpen szubsztituált 4-(3-szulfamoil-fenil)-3-alkil-2-imino-4-tiazolin-számiazékok, illetve -tiazolidin-származékok ; ezek főleg diuretikumokf’Diuretic Agents”, E. J. Cragoe, Jr,, Editors ACS-Symposium Series 83, 24. old., Washington DC (1978)]. Meglepő módon az (I) általános képletű vegyületek a szérum-lipoproteineket igen erősen és kedvezően befolyásolják, míg a fenti irodalomban leírt tiazolin-származékok vagy semmilyen hatást, vagy pedig mennyiségileg és minőségileg gyengébb hatást mutatnak. Általánosan elismert tény, hogy az érelmeszesedéses véredényelváltozások, főleg a szívkoszorú-erek esetében a hiperlipoproteinémia rizikó-tényező. Az érelmeszesedéses elváltozások megelőzése és kezelése szempontjából ezért a szérum-lipoproteinek magas szintjének csökkentése rendkívüli jelentőséggel bír. Fontosak azonban a lipoproteinek fajtái is. A kisfajsúlyú (low densiti, LDL) és a nagyon kis fajsúlyú (very low density, VLDL) szérum-lipoproteinek ugyanis aterogén kockázati tényezőt jelentenek, míg a nagy fajsúlyú (HDL) lipoprotcineknek védőszerepe van a koszorúerek-okozta szívbetegségekben. A hiperlipidémia elleni gyógyszereknek ezért az a feladata, hogy a szérum VLDL- és LDL-koleszterinszintjét csökkentsék, a HDL-koleszterin koncentrációját azonban lehetőleg ne befolyásolják, sőt még növeljék. A találmány szerint előállítható vegyületeknek az a kedvező tulajdonsága, hogy főleg az LDL és VLDL koncentrációját csökkentik, míg a HDL-frakció koncentrációja lényegesen kisebb mértékben csökken vagy még növekszik is. Az (I) általános képletű vegyületek ezért alkalmasak az érelmeszesedéses elváltozások megelőzésére és visszaszorítására; a vegyületek a kauzális rizikófaktorok egyikét megszüntetik, mégpedig nemcsak az elsődleges hiperlipidémia, hanem például a cukorbetegség kísérő jelenségeként előforduló másodlagos hiperlipidémia esetében is. Az (I) általános képletű vegyületek a máj relatív súlyát nem növelik számottevően, míg a hiperlipidémia elleni gyógyszerként alkalmazott ismert Clofibrat a relatív májsúly erős növekedését eredményezi. Az (I) általános képletű vegyületeknek a szérum-lipoproteinekre gyakorolt hatását hímnemű Wistar-patkányokon vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületet 400 molsúlyú polietilén-glikolban szuszpendálva adtuk be a kísérleti állatoknak 7 napon át gyomorszondán keresztül. A kezeletlen kontroli-csoport csak polietilén-glikolt, az összehasonlítási csoport polietilén-glikollal készített Clofibrat-szuszpenziót kapott. Csoportonként általában 10 állatot alkalmaztunk. A kezelés végén éterrel végzett érzéstelenítés után vért nyertünk a szemgödörhöz csatlakozó idegfonatból. A szérumban talált lipoproteineket ultracentrifugában a fajsúly alapján az alábbi frakciókra választottuk szét: VLDL 1,006; LDL 1,006—1,04; HDL 1,04—1,21. Az ultracentrifugában elkülönített frakciókban a koleszterint enzimes úton a CHOD—PAP-módszer szerint a mannheimi Boehringer cég teszt-eszközei segítségével meghatároztuk és [zg/ml szérum-értékre átszámítottuk. Az azonos körülmények között tartott kontroli-csoporthoz viszonyítva adódó különbséget az I. táblázatban közöljük. Ezen túlmenően azt figyeltük meg, hogy a Clofibrat az LDL- és a HDL-frakciót körülbelül azonos mértékben csökkenti, míg az új vegyületek hatása erősen szelektív, azaz hatásukra csak a káros VLDL- és LDL-frakció csökken, míg a védő HDL-frakció lényegében változatlanul marad vagy még növekszik is. I. táblázat Patkányok szérum-lipoproteinjei szintjének alakulása 7 napos p. o. kezelés esetén A koleszterin-szint változása a kontrolihoz viszonyítva A példa sorszáma Dózis, mg/kg.nap szérumban az egyes lipoproteinfrakciókban VLDL LDL HDL 2. 10-9-54-17-4 5. 10 +2-24-20 +7 14. 10-12-43-27-8 8. 30-9-55-52 + 19 32. 10-21-21-32-6 42. 10-25-68-44-4 Az (I) általános képletű vegyületeket főleg tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok és szörpök alakjában szerepeltetjük ki. A vegyületeket önmagukban vagy fiziológiailag elfogadható hordozóanyagokkal összekeverve alakítjuk gyógyszerkészítménnyé. Az orálisan alkalmazható formákat előnyben részesítjük. Ezek előállítása céljából a hatóanyagokat összekeverjük az önmagában ismert hordozóanyaggal és a szokásos módon alkalmas gyógyszerkészítménnyé (tabletta, kapszula, vizes vagy olajos szuszpenzió, illetve vizes vagy olajos oldat) alakítjuk. Alkalmas hordozóanyagok például az alábbiak ; magnézium-karbonát, tejcukor vagy kukoricakeményítő, egyéb anyagok, például magnéziumsztearát hozzáadásával. A granulálási száraz vagy nedves eljárással végezhetjük. Olajos hordozóanyagként és oldószerként főleg állati és növényi eredetű olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj kerül felhasználásra. A napi dózis mintegy 50 mg—5 g, előnyösen 100— 1000 mg. Egy adagolási egység előnyösen 50—1000 mg, főleg 250—500 mg hatóanyagot tartalmaz. A lipid-anyagcsere zavarainak kezelésére szánt készítmények a szokásos hordozó és vivőanyagokon kívül még egyéb hatóanyagot, például vérnyomáscsökkentő anyagokat, így rezerpint, hidrolazint, guanetidint, a-metildopát, clonidint, vagy valamilyen ß-szimpatikolitikumot, vagy antihiperurikémiás hatású anyagot, orálisan alkalmazható antidiabetikumot, geriatrikumot vagy vémyomásfokozó hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány értelmében alkalmazható (IV) általános képletű kiindulási anyagok a szérum-lipoproteinekre egyáltalán nem, vagy kevésbé erősen hatnak, mint az (I) általános képletű vegyületek, ellenben a szerkezetileg közelálló tiazolidin-származékokhoz hasonlóan (2436 263 számú NSZK-beli közrebocsátási irat) részben igen jó saldiuretikus hatást mutatnak. Az alábbi példában megadott olvadás- és forráspontok nem korrigáltak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
