184976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 184976 8 kiválik; szűréssel vagy szerves oldószerrel, előnyösen etilacetátta! végzett extrahálással elkülöníthetjük. Szerves reakcióközegként főleg az 1—4 szénatomos alkoholok, előnyösen metanol vagy etanol alkalmas. Az (I) általános képletű vegyületek spontán keletkeznek. A reagáltatást —35 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a reakcióközeg vízzel elegyedő szerves oldószer, az (I) általános képletű szabad bázis kinyerése céljából a reakcióelegyet adott esetben bepároljuk, majd utána a célvegyületet víz hozzáadásával kicsapjuk. Vízzel nem elegyedő szerves oldószer alkalmazása esetén előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet vízzel mossuk, adott esetben vízmentesítjük és utána a szerves oldószert elpárologtatjuk. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R4, R5 és R6 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, legalább ekvimoláris mennyiségű, elegendően erős bázissal kezelünk, a szulfonamidcsoport vagy a fenolos OH-csoport protonmentesülése közben (Ib) általános képletű sók keletkeznek. Az (Ib) általános képletben R4’, R5' vagy R6' közül legalább az egyik alkálifémvagy alkáliföldfém-kationt jelent, míg a többi szubsztituens jelentése az R4, R5, illetve R6 vonatkozásában megadott. Bázisként az alkáli- vagy alkáliföldfémek hidroxidjait, előnyösen nátrium- és káliumhidroxidot, vagy az alkálifém- és alkáliföldfémek alkoholátjait, így nátriummetilátot és -etilátot, továbbá nátriumhidridet, nátriummetií-szulfinil-metidet stb. alkalmazhatunk. Oldószerként víz vagy poláris szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dietilén-glikol-dimetiléter vagy acetonitril alkalmazható. Ekvivalens mennyiségű A—H képletű sav hozzáadására az anyag visszaalakul (I) általános képletű vegyü- Setté. Ez a reverzibilis sav-bázis-reakció az (I) általános képletű vegyületek tisztításához használható fel. Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a szubsztituensek jelentése az 1. táblázatban megadott. 1. táblázat R1 metil-, etilcsoport R2 hidrogén-, klóratom R3 hidrogén-, klóratom, metiícsoport R4 hidrogénatom, metil-, etilcsoport R5 hidrogénatom, metiícsoport R6 hidrogénatom, metilkarbonil-, etilkarbonilcsoport Y a tiazolin-gyürűre vonatkoztatva 4-, 5- vagy 6-helyzetű bróm- vagy klóratom vagy metilcsoport (a szulfamoilcsoport 3-helyzetű). Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése a 2. táblázatban megadott. 2. táblázat Rl metiícsoport R2, R3 hidrogénatom R4, R5 hidrogénatom és/vagy metiícsoport R6 hidrogénatom (az így keletkezett OH-csoport az iminocsoportra vonatkoztatva 4-helyzetű) Y a tiazolingyűrűre vonatkoztatva 4-helyzetü klóratom. A kiviteli példákban, valamint a 4. és 5. táblázatban ismertetett vegyületeken kívül a 3. táblázatban összefoglalt (I) és (IV) általános képletű vegyületeket (R2 és R3 —H) állíthatjuk elő. Jelmagyarázaté Me=metil, Et=etil, n-Pr=n-propil, i-Pr=izopropil, Bu=butil, t-Bu=terc-butil, Ac=acetil, Prop=propionil, Ph—fenil (a tiazolgyűrű 1-es helyzetű, a szulfamoilcsoport 3-as helyzetű). 3.táblázat Sorszám Y Rl R‘ R5 —OR8 í 5-Cl Me H H 4-OH 2. 5-C1 Me H H 3-OH 3. 5-Cl Me H H 2-OH 4. 5-Cl Me H Me 4-OH 5. 5-Cl Me H Me 3-OH 6. 5-Cl Me H Me 2-OH 7. 5-Cl Me Me Me 3-OH 8. 6-C1 Me H H 4-OH 9. 6-CI Me H H 3-OH 10. 6-C1 Me H H 2-OH 11. 6-Cl Me H Me 4-OH 12. 6-C1 Me H Me 3-OH 13. 6-C1 Me H Me 2-OH 14. 6-CI Me Me' Me 3-OH 15. 6-C1 Me Me Me 4-OAc 16. 6-CI Me Me Me 2-OAc 17. 6-CI Me Me Me 3-OAc 18. 6-CI Me Me Me 4-OProp 19. 5-Cl Me Me Me 4-OAc 20. 5-Cl Me Me Me 3-OAc 21. 4-Me Me H H 4-OH 22. 4-Me Me H Me 4-OH 23. 4-Me Me Me Me 3-OH 24. 4-Me Me Me Me 2-OH 25. 5-Me Me H H 4-OH 26. 5-Me Me Me Me 3-OH 27. 5-Me Me Me Me 2-OH 28. H Me H H 4-OH 29. H Me Me Me 4-OH 30. H Me H Me 4-OH 31. H Me H H 2-OH 32. H Me Me Me 3-OH 33. H Me Me Me 3-OH 34. H Me H H 3-OH Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyhatású anyagok, kedvező hatásuk van a szérum-lipoproteinekre. Ezért az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerek hatóanyagaként, főleg a szérum-lipoproteinek befolyásolása céljából alkalmazhatók. A találmány az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. Az irodalomban bizonyos 4-fenil-2,3-dihidro-tiazolinszármazekok anorektikus, diuretikus és a központi idegrendszert serkentő hatását ismertetik ; a vegyületek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
