184976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 184976 6 lános képletű vcgyületek dehidratálása azonban elvileg katalizátor és oldószer nélkül is elvégezhető. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 200 °C közé esik. Alacsony hőfok esetén a reakcióidő hosszú, míg túl magas hőmérsékleten nemkívánatos melléktermékek keletkezhetnek. Előnyös az 50 °C és 150 °C közötti hőmérséklettartomány ; különösen előnyös, ha a reagáltatást forró metanolban, etanolban, propanolban, acetonban vagy jégecetben végezzük. A reakcióelegy feldolgozása előnyösen az a) eljárással kapcsolatban elmondottakkal egyezik. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert módon, például a 2 436 263 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett módszer szerint történik. Lehetőleg tiszta (IV) általános képletű vegyületek előállítása céljából kíméletes reakciókörülményeket, -hőmérsékletet és 40 °C alatti feldolgozási körülményeket választunk. Ac) eljárás szerint (V) általános képletű vegyületeket reagáltatunk (VI) általános képletű vegyületekkel, előnyösen poláris szerves oldószerben, mint amilyenek az alábbiak : 1—4 szénatomot alkoholok, etilén-glikol-mono- és etilén-glikol-dimetiléter, aceton, tetrahidrofurán, etilacetát, dimetil-formamid. A reagáltatást előnyösen 0—80 °C-on, különösen előnyösen 15—40 °C-on végezzük. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet — az (I) általános képletű vegyületek képződésének teljessé tétele érdekében — 60— 140 °C-ra melegítjük. A reakció lefutását előnyösen vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, Kieselgél lemezeken követjük. A reakcióidő 5—60 óra. A reakció szempontjából különösen előnyösek az olyan (V) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R5 szerves csoportot jelent. A c) eljáráshoz szükséges (V) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert módszerek segítségével (2 436 263 számú NSZK-beli közrebocsátási irat) állíthatók elő. A (VI) általános képletű vegyületek előállítását az irodalomban [Chem. Bér. 97, 1232 (1964)] már ugyancsak leírták. A d) eljárás értelmében a (VII) általános képletű vegyületeket — a (VII) általános képletben Z egyik jelentése alkanoilcsoport — önmagában ismert módon szolvolízisnek vetjük alá, amikoris a (VII) általános képlete vegyületet 20—100 °C-on, előnyösen 30—60 °C-or valamely M—OH általános képletű szervetlen hidroxid (M például K-, Na-, Li- vagy ammóniumion lehet) oldatával vagy valamilyen szerves primer vagy szekunder amin, így metil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, etilén-diamin vagy morfolin vízzel, etanollal, izopropanollal, dioxánnal, tetrahidrofuránnal, kloroformmal, etil-glikol-mono- vagy dimetiléterrel vagy a felsorolt oldószerek elegyeivel vagy vízzel alkotott elegyeivel készíteti oldatával kezeljük, adott esetben védőgáz, így argonvagy nitrogén-légkör alatt. A reakcióelegy feldolgozása céljából előnyösen az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldat pH- értékét 40—80 °C-on savval, így ecet- vagy sósavval 4 és 6 közötti értékre állítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük. Amennyiben Z jelentése alkilcsoport, a (VII) általános képletű vegyületek szolvolízisét előnyösen savas reakcióközegben végezzük. Különösen előnyös kiindulási anyagok a terc-butil -éterek (Z=terc-butil-csoport), amelyek szervetlen vagy szerves savakban, például trifluor-ecetsavban vagy bor-trifluorid-tartalmú jégecetben vagy metanolos sósavban 20—80 °C-on igen gyorsan szolvolizálódnak. A reakció lefutását előnyösen vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük. A reakcióelegy feldolgozása céljából az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-értékét előnyösen gyenge bázissal, például ammónium-acetáttal 5 és 6 közötti értékre állítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük. Az —OZ csoport bázikus lehasítása esetén 1 mól kiindulási anyagra 1 mól bázis szükséges, és — amennyiben R4 és/vagy R5 jelentése hidrogénatom — egy, illetve két további mól bázisra van szükség. Az e) eljárás során R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket valamilyen acilezőszerrel, így keténnel, előnyösen azonban acilanhidriddel vagy acilkloriddal reagáltatunk. A reakció szempontjából különösen a Schotten-Baumann féle reakció [Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 3. kötet, 88. old., Verlag Urban und Schwarzenberg, München—Berlin (1953); Houben-Weyll, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, 1952, 8. kötet, 545. és 655. oldal; N.O.V. Sonntag, Chem. Rev. 52, 272 (1953)] körülményei bizonyultak előnyösnek. Segédbázisként előnyösen piridint, trietil-amint vagy nátriumhidroxid-oldatot alkalmazunk, a hőmérséklet célszerűen 20 és 140 °C közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmas oldószerben valamilyen H—A általános képletű savval reverzibilisen reagáltathatjuk. Amennyiben az alkalmazott savfolyékony halmazállapotú, illetve olvadáspontja nem sokkal haladja meg a 60 °C-t, továbbá mellékreakciók sem várhatók, az (I) általános képletű vegyületet közvetlenül elegyíthetjük sósavval, előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösebben azonban oldószerek jelenlétében végezzük a reagáltatást. Oldószerként az alábbiak jönnek szóba : víz, dioxán, tetrahidrofurán, éterek, az ecetsav 1—4 szénatomos alkoholokkal alkotott észterei, acetonitril, aceton, metil-etil-keton stb. Különösen előnyösnek az 1—4 szénatomos alkoholok és a 2—4 szénatomos karbonsavak alkalmazása bizonyult. Egy mol (I) általános képletű vegyületre 1—1,5 mol H—A képletű savat számítunk. A sóképzés hőmérséklete 0 °C és 120 °C, előnyösen 10 °C és 60 °C közötti hőfok. Amennyiben vizes oldatban végezzük a sóképzést, a kapott só elkülönítése céljából a vizet kíméletesen eltávolítjuk, például fagyasztva szárítással. Szerves oldószer alkalmazása esetén többnyire a savaddíciós só már a sav hozzáadására nehezen oldható anyagként kiválik. Amennyiben a só oldatban marad, a reakcióelegyet adott esetben felkoncentráljuk, majd alkalmas kicsapószerrel a savaddíciós sót kiválasztjuk. Kicsapószerként az a) eljárással kapcsolatban hasonló célra megnevezett oldószereket alkalmazhatjuk. Még igen nagy tisztasági fok mellett is a savaddíciós sók gyakran sűrű olaj vagy amorf, üvegszerű anyag alakjában keletkeznek. Az amorf termékeket 40—80 °C-ra melegítve, majd szerves oldószerrel kezelve gyakran kristályosíthatjuk. A savaddíciós sókból alkalmas oldószerben, bázisokkal, különösen trietil-aminnal, vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végzett kezelés útján felszabadíthatjuk az (I) általános képletű vegyületet. Vizes reakcióközeg esetében a szabad bázis nehezen oldódó anyagként 5 10 ✓ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
