184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
27 184969 28 frakciókat vákuumban 40 °C-on bepároljuk és egy éjjelen át liofilizáljuk. A cím szerinti tiszta vegyületet drapp színű, nagytérfogatú liofilizátum alakjában kapjuk, [«g=+3° (c=0,8, vízben). A termék magrezonanciaspektruma és mikroanalízise a megadott szerkezetnek felel meg. 11. példa (6R,7R)-3-(acetoxi-metiI)-7-[2-(2-amino-4-szelenazo- 1 il)-2-((Z)-hidroxi-imino)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1 - -azabiciklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása 9,28 g (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-[4-bróm-2-((Z)-hidroxi-imino)-aceto-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-azabicíklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 200 ml metanolban oldunk és 2,7 g szelén-karbamiddal elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át 25 °C-on keverjük, majd 22 ml 2 n etilacetátos 2-etiI-kapronsav-nátriumsó-oldatot és 100 ml vizet adunk hozzá. Az oldatból kiváló kevés szelént szűréssel eltávolítjuk. A sárga szűrlet térfogatát etanollal 1000 ml-re egészítjük ki ; enyhe zavarosodás lép fel. Az elegyet 30 percen át keverjük, a kikristályosodó nátriumsót szűrjük, etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban 40 °C-on szárítjuk. A tiszta cím szerinti vegyületet sárgás anyag alakjában kapjuk, [a]“ =+70,8° (c=l, vízben). A termék magrezonanciaspektruma a megadott szerkezetnek felel meg. 12. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-hidroxi-imino)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása 12,2 g (6R,7R)-7-[4-bróm-2-((Z)-hidroxi-imino)-aceto-acetamido]-3-metiI-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és 4,06 g szelén-karbamid 250 ml etanollal képezett elegyét 25 °C-on 2 órán át keverjük. Az oldatból kiváló kevés szelént kiszűrjük. A sárga szűrletet 35 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-öldattal elegyítjük és 30 percen át keverjük. A kiváló nátriumsót szűrjük, etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti tiszta vegyületet drapp színű amorf anyag alakjában kapjuk, [a]= n + 106° (c=l, víz). A termék magrezonanciaspektruma a megadott szerkezetnek felel meg. 13. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-[(Z)-metoxi-imino]-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metiI}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátriumsó előállítása 1,92 g (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-[(Z)-metoxi-imino]-acetamido]-3-{[)2,5-dihidro-6-hidroxi-2--metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsót 13 ml víz cs 4 ml aceton elegyében oldunk. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten kb. 30 perc alatt 0,58 g 3- -klór-perbenzoesav (90%) és 5 ml aceton oldatát csepegtetjük. Az oldathoz kezdődő zavarosodásig további acetont csepegtetünk, majd az oldatot leszűrjük. A kristályosodást üvegbottal történő kapargatással indítjuk meg, majd az oldatot másfél órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, 10 ml 85%-os vizes acetonnal, 10 ml aceton-petroléter (alacsony forráspontú) eleggyel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet enyhén drapp kristályos anyag alakjában kapjuk, [afo= —116° (c = 1, víz). A magrezonanciaspektrum és mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. A termék 6 mól vizet tartalmaz és a 2. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 14. példa Intramuszkuláris adagolásra szolgáló szárazampullák előállítása 0,6 g (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2- -metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav dinátriumsóból szokásos módon liofilizátumot készítünk, melyet ampullákba töltünk. Felhasználás előtt a liofilizátumot 1,7—2,5 ml 1%-os vizes lidokain-hidroklorid oldattal elegyítjük. 15. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert és szokásos módszereivel alábbi összetételű zselatinkapszulákat készítünk : Komponens Mennyiség, kapszulánként (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazoIil)-2-((Z)--metexi-imino)-acetamido]-3-metil-8-oxo--5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2--karbonsav-pivaloiloxi-metilészter 500 mg Luviskcl (vízoldható polivinil-pirrolidon) 20 mg Mannit 20 mg Talkum 15 mg Magnéz ium-szteará t 2 mg összsúly : 557 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű cefalosporin-származékok (mely képletben R1 jelentése metilcsoport ; acetoxi-metil-csoport ; kis szénatomszámú alkil-, hidroxil- és/vagy oxocsoporttal helyettesített triazinil-tio-metil-csoport ; kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített tiadiazolil-tio-metil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
