184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
21 184969 22 és vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A kikristályosodó reakcióterméket szűrjük, etilacetáttal, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. Fehér, tiszta, statikusan feltöltött kristályos anyagot kapunk, [a]^5 = +86,8° (c=l, dimetil-formamid). A magrezonanciaspektrum és mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. 4. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter előállítása 2,33 g (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsót 25 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot 0—5 °C-ra hűtjük és nitrogén-atmoszférában 2,24 g pivaloiloxi-metil-jodiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át 0—5 °C-on keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot 2 x 250 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x100 ml vízzel, 2 x 200 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét 1 x 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A maradékhoz alacsony forráspontú petrolétert adunk, a kiváló amorf reakcióterméket szűrjük és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk. A kapott sárgás amorf reakcióterméket tisztítás céljából kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. Etilacetát és alacsony forráspontú petroléter elegyéből történő átcsapás után világosdrapp színű tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, [ají>5=+64,8° (c=l,07, etilacetát). A magrezonanciaspektrum és mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. 5. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(5-metiI-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil }-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása 5,5 g (6R,7R)-7-[4-bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-3- {[(5-metil- l,3,4-tiadiazol-2-iI)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 80 ml etanolban oldunk és 1,35 g szelén-karbamiddal elegyítünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 25 °C-on nitrogén-atmoszférában és a fény kizárása mellett keverjük. Gyantaszerű anyag válik ki. Ezután 300 ml metanolt adunk hozzá, majd a képződő oldathoz 11 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldatot adunk. A kiváló kevés barna színű iszapszerű anyagot szűrjük. A sárgásbarna szűrletet 30 percen át 25 °C-on aktívszénnel keverjük, majd szűrjük. A világossárga szűrletet 500 ml etanollal hígítjuk és vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük, etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és magas vákuumban egy éjjelen át 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet drapp színű tiszta anyag alakjában kapjuk, [a]o= —53,4° (c=l, víz). A magrezonanciaspektrum és mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-[4- -bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-3- -{[(5-metiI-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő drapp színű amorf anyag alakjában, melynek magrezonanciaspektruma a megadott szerkezetnek felel meg. 6. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metiI}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása 10,7 g (6R,7R)-7-[4-bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 160 ml etanolban oldunk és 25 °C-on 2,7 g szelén-karbamiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át 25 °C-on nitrogén-atmoszférában és a fény kizárása mellett keverjük, miközben gyantaszerű anyag válik ki. Ezután 200 ml metanolt adunk hozzá, a képződő oldathoz 22 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldatot adunk. A kívánt vegyület részben kiválik. Ezután további 200 ml metanolt adunk hozzá és a kevés oldhatatlan vöröses szelént leszűrjük. A szűrlethez kezdődő zavarosodásig 200 ml etanolt adunk és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. Miután 200 ml desztillátum átment, a kiváló anyagot leszűrjük, etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk. A kapott I. frakciót elöntjük. Az anyalúgot vákuumban 40 °C-on bepároljuk, majd ledesztilláljuk. 250 ml desztillátum összegyűlése után a kiváló anyagot szűrjük, etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban 45 °C-on szárítjuk. A kapott drapp színű II. frakció a cím szerinti vegyület, [a]o=—22,1° (c=l, víz). A magrezonanciaspektrum és mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-[4- -bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon drapp amorf anyag alakjában állítjuk elő, [ocl|f = — 27,3° (c=l, metanol). A termék magrezonanciaspektruma a megadott szerkezetnek felel meg. 7. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi•imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-5-tia-l--azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása 8,66 g (6R,7R)-7-([4-bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3- -oxo-butiramido]-8-oxo-3-{[(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil }-5-tia-1 -azabiciklo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
