184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
23 184969 24 [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 120 ml etanolban szuszpendálunk és 2,03 g szelén-karbamiddal elegyítünk. A reakcióelegyet kb. 10 percen át keverjük, ekkor sűrű szuszpenziót kapunk. A nyert szuszpenzióhoz 120 ml metanolt adunk, ekkor részben oldat képződik, melyből újra anyagkiválás indul meg. Az elegyet vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A vöröses maradékot 300 ml metanolban oldjuk és a kevés oldhatatlan szelént leszűrjük. A szűrletet 20 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldattal elegyítjük ; a csfalosporin-nátriumsó kiválik. Az elegyet 1 liter vízzel hígítjuk és a kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A sárga szűrletet 250 ml etanollal elegyítjük és vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A kiváló anyagot szűrjük, etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A kapott drapp színű nyersterméket tisztítás céljából 500 ml metanolban oldjuk és 250 ml etanollal elegyítjük. A zavaros oldatot redősszűrőn szűrjük és a világossárga szűrletet vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A kiváló anyagot szűrjük és egy éjjelen át magasvákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet drapp színű tiszta anyag alakjában kapjuk, [«£=-37,6° (c=1, víz). A termék magrezonanciaspektruma és mikroanalízise a megadott szerkezetnek felel meg. A fenti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-[4-bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-8-oxo-3-{ [(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsavat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon drappszínű kristályok alakjában állítjuk elő, [a]é5= —141,7° (c=0,9%, dimetil-formamid). 8. példa (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása 4,8 g (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-[4-bróm-4-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 25 ml metanolban oldunk és 1,35 g szelén-karbamiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át 25 °-on nitrogén-atmoszférában és a fény kizárása mellett keverjük. Ezután 10 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldatot adunk hozzá. A kevés oldhatatlan vörös szelént redősszűrőn leszűrjük. A sárga szűrlethez kezdődő zavarosodásig kb. 150 ml etanolt adunk. Az elegyet redősszűrőn szűrjük, majd a sárga szűrletet vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk, ekkor a cefalosporin-nátriumsó kikristályosodik. A kristályos anyagot szűrjük, etanollal és alacsony forráspontű petroléterrel mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban 40 °C-on szárítjuk. Drapp színű tiszta anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, [a]|>s = -f 53,4° (c=l, víz). A magrezonanciaspektrum és a mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-3-(acetoxi-mctiI)-7-[4-bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon drapp színű kristályos anyag alakjában állítjuk elő, [a]“ =+59,1° (c=l, metanol). 9. példa (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-{(Z)-2-(2-amino-4-szelenazoIil)-2[(l -karboxi-1 -metil-etoxi)-ímino]-acetamido}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav•dinátriumsó előállítása 39 g (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-{2-[(Z)-[l-(tercier butoxi-karbonil)-l-metil-etoxi]-imino]-2-(2-tritil-amino)-4-szelenazolil)-acetamido }-8-oxo-5-tia- 1-azabiciklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-íercier butilésztert 400 ml trifluorecetsavval 30 percen át 25 °C-on keverünk. Az oldatot vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A visszamaradó gyantát alacsony forráspontú petroléterrel kezeljük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. Amorf sárgás elegyet kapunk, mely még nem teljes megbontott anyagot tartalmaz. A védőcsoport teljes lehasítása céljából a kapott izolált anyagot 160 ml trifluorecetsav és 160 ml 100%-os hangyasav elegyében oldjuk és 1,5 órán át 40 °C-on keverjük. A maradékot 500 ml éterrel keverjük, szűrjük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban 40 cC-on szárítjuk. A cím szerinti vegyület sárgás trífluoracetátját kapjuk. Ezt a terméket dinátriumsóvá történő átalakítás céljából 500 ml metanolban oldjuk, a kapott oldatot 70 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldattal és 500 ml etanollal elegyítjük. A kevés kiváló anyagot szűrjük és a narancsszínű szűrletet vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A kristályosán kiváló anyagot szűrjük, etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és magasvákuumban 2 napon át 40 °C-on szárítjuk. A dm szerinti vegyületet sárgás anyag alakjában kapjuk, [a]^5= +35,6° (c=l, víz). A termék magrezonanciaspektruma és mikroanalízise a megadott szerkezetnek felel meg. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-{2-[(Z)-[l-(tercier butoxikarbonil)-l-metil-etoxi]-imino]-2-[2-(tritilamino)-4-szelenazolil]-acetamido}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-tercier butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: a) 2-amino-4-szelenazoI-ecetsav-etilészter-(Z)-oxim előállítása 46,13 g szelén-karbamidot 726 ml etanol és 363 ml víz elegyében oldunk. A kapott oldatot nitrogén-atmoszférában és enyhe hűtés közben 20—25 °C-on részletekben kb. 15 perc alatt 72,6 g 4-klór-2-(Z)-hjdroxi-imino-2- -oxo-vajsav-etilészterrel elegyítjük. A reakcióoldatot másfél órán át 20—25 °C-on nitrogén-atmoszférában keverjük, majd a kevés kiváló vörös szelént leszűrjük. A világossárga szűrletet 25 °C-on 68 g nátrium-acetát-trihidrát 726 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük, miközben a pH 2,8-ról 5,3-ra emelkedik és a reakciótermék kristályosán kiválik. Az elegyet további másfél órán át 25 °C-on keverjük, a kivált terméket szűrjük, 250 ml etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban 45 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet 193—195 °C-on olvadó (bomlás) tiszta anyag alakjában kapjuk. A termék magrezonanciaspektruma és mikroanalízise a megadott szerkezetnek felel meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
