184968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok előállítására
184968 3 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új kinolon-származckok és azokat tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására. A 3-helyzetben metil-tio-, metil-szulfinil- és metil-szulfonil-csoporttal szubsztituált l-alkil-4-kinolonokat ismertet a J. Org. Chem. 33, 67 (1968) ; Chim. Therap. 1973, (1) 46—48 és a J. Hét. Chem. 15,113—116 (1978). A 3 772 301 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás l-metil-4-metil-szulfinil-metil-2-kinolonokat ír le. Az I általános képletben R, rövidszénláncú alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, metoxi-, metil-tio-csoportot, halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot jelent és n értéke 0, 1 vagy 2. A „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- és terc-butilcsoportot jelöl. Rj előnyösen metilcsoportot képvisel. Ha R3 halogénatomot jelent, ez a halogénatom előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom, különösen klór- vagy fluoratom. Azt tapasztaltuk, hogy az I általános képletű vegyületek értékes vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, magas vérnyomású emlősöknek beadva csökkentik a vérnyomást. Az I általános képletű vegyületek terápiás hatását laboratóriumi állatokon végrehajtott kísérletekkel szemléltettük. Ilyen kísérletek közé tartozott az például, hogy a vegyületeket spontán magasvémyomású patkánytörzshöz tartozó patkányoknak adtuk be orálisan vagy normális vérnyomású patkányoknak intraduodenálisan. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében n értéke 0 vagy 2, úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Rj és R3 a fenti jelentésű és X egy megfelelő kilépő csoportot, például klóratomot, acetoxicsóportot vagy —N®(alkil)3 csoportot jelent — metán-tiolát anionnal (CH3Se) vagy metán-szulfinát anionnal (CH3S0O2) reagál tatunk. A metán-tiolát anionnal végrehajtott reakció olyan vegyületeket szolgáltat, amelyeknek a képletében n értéke 0, míg ha a reagáltatást metán-szulfinát anionnal végezzük, olyan vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében n értéke 2. Mindegyik aniont célszerűen a megfelelő alkálifémsó, például nátriumsó alakjában alkalmazzuk. A reakciót az ilyen reakciók szokásos módján valósítjuk meg. A II általános képletű vegyületek újak és az irodalomból a hasonló vegyületek előállítására ismert módokon állíthatjuk elő őket. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében n értéke 1, a megfelelő olyan I általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, amelyekben n értéke 0. Hasonló módon állíthatjuk elő az olyan I általános képletű vegyületeket is, amelyeknek a képletében n értéke 2, a megfelelő olyan I általános képletű vegyületek oxidálásával, amelyeknek a képletében n értéke 0 vagy 1. Ezeket az oxidációkat az ilyen reakciók szokásos módján valósíthatjuk meg, például oxidálószerként szerves persavat használva. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében n értéke 2, egy III általános képletű kinolinium-só hidrolízisével is előállíthatjuk, amelynek a képletében Rt és R3 a fenti jelentésű, Ae egy aniont és Z egy alkalmas kilépő csoportot, például —OR (így — OCHj), —SR csoportot, halogénatomot (klór- vagy brómatomot), —NH2, —NHR, —N(R)2, RS02-, RSO- vagy ArS02-csoportot, például p-toluol-szulfo- 5 nilcsoportot jelent, ahol R rövidszénláncú alkilcsoportot és Ar arilcsoportot képvisel. A hidrolízist úgy valósíthatjuk meg, hogy a ül általános képletű vegyületet vízzel reagáltatjuk a kilépő csoport természetétől függően semleges, savas vagy lúgos körülmények között. 10 A III általános képletű vegyületek újak és a IV általános képletű kinolinok alkilezésével állíthatjuk elő őket. így az Ae anion célszerűen egy alkilezőszerből származó anion, például halogenid vagy metil-szulfát-anion. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek- 15 nek a képletében n értéke 2, az V általános képletű vegyületek hő hatására végbemenő átrendeződésével is előállíthatjuk, a képletben Rt és R3 a fenti jelentésű. Az átrendeződést úgy valósíthatjuk meg, hogy az V általános képletű vegyületet — adott esetben valamilyen 20 közömbös szerves folyadék jelenlétében, amely az V általános képletű vegyület oldószere lehet — olvadáspontja fölé melegítjük. Az V általános képletű vegyületek újak. A megfelelő 4-klór-3-klór-metil-kinoIinokból állíthatjuk elő őket 25 nátrium-metán-szulfináttal való reagáltatással, így a megfelelő 4-klór-3-metil-szulfonil-metil-kinoIint kapjuk, ezt nátrium-alkiláttal (NaORj) reagáltatva jutunk el az V általános képletű vegyületekhez. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek- 30 nek a képletében n értéke 1 vagy 2, a VI általános képletű vegyületek alkilezésével is előállíthatjuk, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2 és R3 a fenti jelentésű. A reakciót úgy valósíthatjuk meg, hogy a VI általános képletű vegyületet az ilyen reakciók szokásos módján alkilező- 35 szerrel, például egy dialkil-szulfáttal vagy alkil-jodiddal reagáltatjuk. A VI általános képletű vegyületek újak. Azokat a VI általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében n értéke 2, úgy állíthatjuk elő, hogy egy 40 VII általános képletű vegyületet tercier amin, például trietil-amin jelenlétében formaldehiddel és nátrium-metán-szulfináttal reagáltatunk. Az olyan VT általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében n értéke 1, a megfelelő olyan VI álta- 45 lános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, amelyeknek a képletében n értéke 0. Az utóbbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet tercier amin, például trietil-amin jelenlétében formaldehiddel és nátrium-metán-tioláttal reagáltatunk, 50 Szakember számára nyilvánvaló, hogy az olyan I általános képletű vegyületekben, amelyeknek a képletében n értéke 1, a CH3SO-csoport a kénatomon egy királis centrumot tartalmaz. így az ilyen vegyületek két enan- 55 tiomer alakban fordulnak elő. A találmány mindkét enantiomert és azok racém keverékét is magában foglalja. Amint a fentiekben már említettük, az I általános kép- 60 letű vegyületek terápiás hatását olyan kísérletekkel szemléltettük, amelyekben A) a vegyületeket spontán magasvémyomású patkánytörzshöz tartozó patkányoknak adtuk be orálisan és B) normális vémyomású patkánytörzs tagjainak intraduodenálisan. Ezeket a kísérleteket 65 az alábbi módon végeztük. 3
