184968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok előállítására
5 184968 6 A) kísérlet Aoki-Okamoto törzshöz tartozó, spontán magas vérnyomású, 180—240 g súlyú nőstény patkányokat használtunk a kísérlethez. A vizsgálandó vegyület beadása előtt a 4—4 patkányból álló csoportokat éjszakán át éheztettük. A vérnyomást az alábbi módon mértük meg. A patkányokat 38 °C-on tartott ládába helyeztük farkukat a láda lyukain keresztül kihúzva. 30 perces, ládában való tartózkodás után megmértük a vérnyomást úgy, hogy a farok tövére felfújható mandzsettát helyeztünk és az artériás érverést pneumatikus pulzus-átalakítóval figyeltük. A várt vérnyomásnál magasabbat mértünk a mandzsettán, ez a nyomás lassan csökkent. Vérnyomásnak azt a mandzsettán jelentkező nyomást vettük, amelynél újra megjelent az artériás érverés. A patkányokat eltávolítottuk a ládából, és mindegyik csoportnak orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyület adott dózisát 0,25%-os vizes karboximetil-cellulózzal készített oldat vagy szuszpenzió alakjában. A beadás előtti leolvasáson kívül a vérnyomást a beadás után 1,5 és 5,0 órával is megmértük. A vegyületet akkor nyilvánítottuk hatásosnak, ha a vérnyomást legalább 20%-kal csökkentette az időintervallumok valamelyikében. B) kísérlet Wistar-törzshöz tartozó, 210—240 g súlyú, normális vérnyomású hím patkányokat használtunk a kísérlethez. A patkányokat érzéstelenítettük és kanült helyeztünk a nyaki verőérbe és a duodenumba. A vérnyomást a nyaki verőérbe helyezett kanülhöz kapcsolódó nyomásátalakító segítségével elektronikusan regisztráltuk. A vizsgálandó vegyületet 0,25%-os vizes karboximetil-cellulózzal készített oldat vagy szuszpenzió alakjában adagoltuk be a duodenumba. Feljegyeztük a beadás előtti és a 30 perccel későbbi vérnyomást. Az eredmények minden dózis esetén 3—3 patkányon mért értékek átlagai. Hatásosnak azokat a vegyületeket nyilvánítottuk, amelyek a beadagolás utáni 30 perces periódusban legalább 14%-os vémyomáscsökkenést eredményeztek. Az I. táblázatban felsorolt vegyületek az A) kísérletben 90 mg/kg vagy annál alacsonyabb adagban bizonyultak hatásosnak, ezek a találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek. I. táblázat I általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rt metilcsoportot jelent A vegyület sorszáma n Rj í. 2 —H 2. 0 7-C1 3. 1 7-C1 4. 2 7-C1 5. 1 7-CF3 6. 2 7-CF3 7. 2 7-F 8. 2 6-F 9. 2 7-CHj 10. 1 7-Br Az alábbi II. táblázatban felsorolt vegyületek az A) kísérletben 90 mg/kg adagban beadva nem voltak hatásosak, azonban a B) kísérletben 90 mg/kg adagban hatásosnak bizonyultak. II. táblázat I általános képletű vegyületek A vegyület sorszáma Rí n r3 11. —CHj 2 8-OCHj 12.-ch3 1 6-F 13.-CH j 2 7-SCHj 14. —ch3 1 7-C2Hj 15. —CHj 2 7-C2H5 16. —ch3 1 8-C1 17. —CHj 0 7-Br 18. —CHj 2 7-Br 19. —CHj 2 7-t-C4H9 20.-c2h5 2 —H 21.-CHj 0 —H 22. —CHj 1 —H 23.-CH j 0 7-CFj 24. —CHj 0 6-OCH, 25. —CHj 2 6-OCHj 26. —CHj 0 7-OCHj 27. —CHj 1 7-OCHj 28. —CHj 2 7-OCHj 29. —CHj 0 8-OCHj 30. —CHj 1 8-OCHj 31. —CHj 0 7-F 32. —CHj 1 7-F 33. —CHj 1 8-F 34.-CHj 2 8-F 35. —CHj 0 6-CHj 36. —CHj 1 6-CHj 37. —CHj 2 6-CHj 38. —CHj 2 8-CHj 39.-CH, 0 6-C1 40. —CHj 1 6-C1 41. —CHj 2 6-C1 42.-CHj 0 8-CI 43.-CH j 2 8-C1 44. —CHj 0 7-t-C4H, 45. —CHj 1 7-t-C4H9 46. n-CjH7 2 —H A B) kísérletben a 10—20. sorszámú vegyületek különösen hatásosak voltak, ezek a II. táblázatban felsorolt vegyületek közül az előnyös vegyületek. Az új kinolonokat a terápiában a szokásos készítmények, így például tabletták, kapszulák, kúpok és steril, injektálható készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A beadás történhet enterálisan vagy parenterálisan, előnyös az enterális, különösen az orális beadásmód. Emlősök magas vérnyomásának a kezelésére alkalmas adag naponta általában 0,1—100 mg/kg, különösen 0,5— 75 mg/kg, célszerűen 1—50 mg/kg, egyetlen adagban vagy több részre osztva. Az adagolási egységek általában 1—500 mg, különösen 5—500 mg hatóanyagot tartalmaznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
