184967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új O-szubsztituált piroszőlősav-oxim-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
184967 4 A találmány tárgya eljárás új, O-szubsztituált piroszőlősav-oxim-származékok, ezek fiziológiailag elviselhető sói, észterei és amidjai, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó, cukorbetegség, cukorbetegséget megelőző állapot, elhízás és atheroszklerózis kezelésére szol- 5 gáló gyógyszerkészítmények előállítására. A 2 726 210 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban olyan, hipoglikémiás hatású piroszőlősav-hidrazonokat ismertetnek, amelyek hidrazin-komponensként fenelzint (2-fenil-etil-hidrazint) és 10 hasonló vegyületeket tartalmaznak. Az itt alkalmazott hidrazinok közül több ismert monoaminooxidáz-gátlóként. Ezekkel nagy adagolás esetén hipoglikémia idézhető elő [Adnitt, P. I. : Hypeglycemic action of monoaminooxidase inhibitors, Diabetes 17 : 628—633 (1980)]. 15 Az említett német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett megoldásnak az volt a feladata, hogy ezen hidrazinok hipoglikémiás hatását fokozza és egyidejűleg a nem kívánatos monoaminooxidáz-gátlást megszüntesse. Ezt a feladatot a hidrazi- 20 nők piroszőlősavval való kondenzálásával oldották meg. Meglepő módon azt találtuk, hogy azok a piroszőlősav-oximok és ezek származékai, amelyek hidroxil-amin-komponensként O-alkilezett hidroxil-aminokat tártál- 25 maznak, olyan értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek az alapul szolgáló hidroxil-aminoknál nem ismertek. Az új piroszőlősav-oxim-származékok — az irodalomból ismert piroszőlősav-hidrazonokkal szemben — fiziológiai közegben tanúsított nagy 30 kémiai stabilitásukkal tűnnek ki. A találmány szerinti vegyületek különösen az intesztinális glükóz-reszorpciót gátolják. Ezen túlmenően határozott hipoglikémiás hatás észlelhető. Ennélfogva az új vegyületek kiválóan alkalmasak olyan betegségek ke- 35 zelésére, amelyeknél szénhidrát-tartalmú élelmiszerek elfogyasztása után erős és tartós hiperglikémia jelentkezik, így cukorbetegség, a cukorbetegséget megelőző állapot, elhízás és atheroszklerózis betegségeknél gyógyszerekként alkalmazhatók. 40 A találmány tárgy tehát eljárás az (I) általános képletű piroszőlősav-oxim-származékok — e képletben R jelentése hidrogénatom, valamely 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoportfenil- vagy naftil-, vagy fenil-oxi- vagy naftil-oxi- 45 csoport, ahol mind a fenil-, mind a naftil-, mind a fenoxi-, mind a naftil-oxi-csoport 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxicsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, acetil-amino-csoporttal, cianocsoporttal 50 vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, A jelentése valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 10 szénatomos alkilén-lánc, amely adott esetben halogénatommal vagy 55 hidroxicsoporttal egyszeresen helyettesített, és Rt jelentése hidrogénatom, valamely 1—8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy karboxieso- 60 porttal egyszeresen helyettesített, emellett R—A jelentése metil-, etil- vagy benzilcsoporttól eltérő —, valamint ezek fiziológiailag elviselhető sói, 1—4 szénatomos alkanolokkal képezett karbonsavészterei, vala- 65 mint ammóniával és adott esetben hidroxi-, karboxivagy I—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-aminokkal képezett amidjai előállítására. A szakember számára magától értetődő, hogy abban az esetben, ha R jelentése alkoxi-, fenoxi- vagy naftil-oxi-csoport, úgy A jelentése egyenesláncú, legalább 2 szénatomos rész, amelyen keresztül az R szubsztituens az oxigénatommal kapcsolódik. Egyébként ezekben az esetekben az (I) általános képlet alatt acetálok lennének értendők, amelyek fiziológiás körülmények között nem stabilak. a-aminosavak szintézisével kapcsolatban a 2-etoxi-irnino-propionsavat ((I) általános képlet; R=H, A= =—CH2—CH2—) és a 2-benziloxi-imino-propionsavat ((I) általános képlet; R=fenilcsoport; A=—CH2—) állították elő közbenső termékként [W. E. Weaver és munkatársai, J. Org. Chem. 15, 741 (1950)]. A 2-metoxi-imino-propionsavat ((I) általános képlet; R=H; A=— CH2—) a piroszőlősav származékainak előállítása során analitikai célokra alkalmazták [Y. Ishitoya és munkatársai, Clin. Chim. Acta 27, 233 (1970)]. Ezen vegyületek farmakodinamikai hatását eddig nem ismertették, úgyhogy ezek alkalmazása gyógyszerek hatóanyagaként új. További ismert vegyületek a következők: a ciano-metoxi-imino-glioxilsav metilésztere, a ciano-etoxi-imino-glioxisav etilésztere (Beilstein 3, I, 775. o.) és a 2-benziloxi-imino-3-fenil-propionsav (J. Org. Chem. 15, 741. o.). Cikloalkilcsoportok alatt karbociklusos, 4—8 szénatomos csoportokat, előnyösen a ciklohexilcsoportot értjük. Szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportok alatt olyanokat értünk, amelyek egy vagy több helyzetben tartalmaznak hidroxiesoportot, halogénatomot, trifluor-metilcsoportot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—6 szénatomos alkoxiesoportot. Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm-, és jódatomot, előnyösen fluor-, klór- és brómatomot értünk. Az 1—6 szénatomos alkilcsoportok közül előnyös a metil- és a butilcsoport, az alkoxiesoportok közül pedig a metoxiesoport. Egyenes alkilén-láncként A jelentésében minden esetben előnyösen a következők értendők : (CHj), , ahol X=l—8, —CH =CH—CH2— és —c=c—ch2—. Az A szubsztituens, mint elágazó csoport előnyösen az alábbiakat jelenti : és —CH=C—CH2— CH3 —C=CH—CH2— ch3 Fiziológiailag elviselhető sókként különösen az alkálifém-, alkáli-földfém- vagy ammóniumsók (valamint adott esetben vércukor-szintet csökkentő biguanidekkel alkotott sók) jönnek számításba, különösen a nátriumsó. Az (I) általános képletű karbonsavak 1—4 szénato* 3
