184967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új O-szubsztituált piroszőlősav-oxim-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 184967 6 mos alkanolokkal alkotott észterei közül előnyösek a metanollal, etanollal, propanollal, vagy az izopropanol- Ial képezettek. Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerint említett amidjai amin-komponensként például ammóniát, mono- és di-alkil-aminokat, például 2-hidroxiI-etil-amint tartalmaznak. A találmány értelmében előnyös vegyület-típusok a 2- -ciannamil-oxi-imino-propionsav-származékok, amelyeknél a fenil-komponens szubsztituált is lehet. Ugyancsak előnyösek azok a piroszőlősav-származékok, amelyek a propionsav 3-helyzetében fluoratommal szubsztituáltak. A találmány további tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyület valamennyi sztereóizomer alakja, amelyek az egyes vegyületeknél meglévő aszimmetriás szénatomok vagy kettős kötések (C=C, C=N) alapján előfordulhatnak. Az (I) általános képletű piroszőlősav-oxim -származékokat például úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű hidroxil-amint — a képletben R és A jelentése a fenti — vagy sóját önmagában ismert módon egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben jelentése a fenti, X és X' jelentése halogénatom vagy alkoxicsoport vagy együtt egy oxigénatom és R' hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben hidroxi-, karboxi- vagy 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport — vagy sójával reagáltatjuk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R és A jelentése a fenti és Y jelentése valamely reakcióképes csoport — önmagában ismert módon egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben X és X' együtt =N—OH képletű csoportot jelent és Rt és R' jelentése a fenti — reagáltatunk, és a reakciót követően adott esetben a kapott savszármazékot az (I) általános képletű szabad savvá vagy kívánt esetben a kapott szabad savat a fentiekben definiált észterré, amiddá vagy valamely fiziológiailag elviselhető sóvá alakítjuk át. A (III) általános képletű vegyület X és X' szubsztituense által képviselt halogénatom fluor-, klór-, brómvagy jódatomot, előnyösen klór- és brómatomot jelent. Az X, X' és R' jelentésében szereplő alkoxiesoportok 1—4 szénatomos csoportok, előnyös a metoxi- és az etoxiesoport. (IV) általános képletű, reakcióképes vegyületekként különösen azok jönnek számításba, amelyeknél Y valamely erős sav, például hidrogén-halogenid vagy szulfonsav, anionját jelenti. Előnyösen olyan (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Y jelentése p-toluolszulfonil-oxi-csoport, klórvagy brómatom. Az aj eljárás szerint a (II) általános képletű szubsztituált hidroxil-amint vagy megfelelő sóját valamely alkalmas poláros oldószerben (például vízben, valamely rövidszénláncú alkoholban vagy ecetsavban) reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel vagy előnyösen ennek sójával és adott esetben egy puffer segítségével, például nátrium-acetáttal, gyengén savas pH-értéket állítunk be. A reakció szobahőmérsékleten végbemegy, de a reakció sebességének növelése érdekében melegen is elvégezhető. Az (I) általános képletű piroszőlősav-oxim-származékok nehezen oldódó vegyületek alakjában a reakcióközegből szűréssel eltávolíthatók vagy 4 \ megfelelő nempoláros oldószerrel (így például díetil-éterrel vagy metilén-kloriddal) extrahálhatók. A b) eljárás szerint valamely (IV) általános képletű reakcióképes vegyületet egy megfelelő poláros oldószerben (például valamely rövidszénláncú alkoholban) reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben X és X' együtt az =N—OH képletű csoportot jelenti —, valamely bázisos kondenzálószer (például alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-alkoholát) hozzáadásával, előnyösen melegítés közben. A piroszőlősav-oxim-származékok, adott esetben a kondenzálószer feleslegének semlegesítése után, megfelelő oldószerrel (például nempoláros oldószerrel, így dietil-éterrel) a reakciókeverékből közvetlenül, vagy a reakció során keletkezett „massza” bepárlási maradékából (például poláros oldószerrel, így rövidszénláncú alkohollal) extrahálhatók. Az (I) általános képletű karbonsavak sóit önmagában ismert módon állítjuk elő, például a megfelelő szabad bázisokkal, karbonátokkal vagy alkoholátokkal végzett reagál tatás útján. A fentiekben felsorolt eljárások során közbenső termékként keletkező észterek elkülöníthetők, vagy adott esetben közvetlenül elszappanosíthatók a megfelelő karbonsavakká. Megfordítva, a kapott karbonsavak ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel, a kívánt észterekké átalakíthatok. Az észterek elszappanosítását előnyösen lúgos közegben végezzük. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek amidjai önmagukban ismert módszerekkel, a karbonsavakból vagy ezek reakcióképes származékaiból, aminokkal végzett reagáltatás útján állíthatók elő. A szubsztituált hidroxil-amin-származékok, illetve ezek sói részben új vegyületek. Ezek tiszta alakban való előállítása általában nem szükséges, úgy hogy a keletkező nyerstermékek felhasználhatók. Ezek a vegyületek önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatok, például a (IV) általános képletű vegyületek N-hidroxi-ftalimiddel végzett reagáltatásával és a ftálsav-védőcsoport ezt követő — például hidrazinnal vagy hidroxi-karbamidsav-észterekkel végzett — lehasításával és az O-alkilezett termékek ezt követő elszappanosításával. Találmány szerinti antidiabetikus készítményekként valamennyi szokásos orális és parenterális alkalmazási forma számításba jön, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, cseppek, kúpok stb. Erre a célra a hatóanyagot összekeverjük a szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal és végül a kívánt alakban elkészítjük. Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, a laktóz, a metil-cellulóz, a talkum, a nagydiszperzitásfok, kovasav, a nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (így a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd, nagymolekulasúlyú polimerek (így polietilén-glikolok). Az orális alkalmazásra szolgáló készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat — így stabilizálószert, oldásközvetítőt és/vagy puffért — tartalmaz. Ilyen adalékok például az acetát- vagy tartarát-puffer, etanol, komplexképzők (így etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem mérgező sói) vagy nagy molekulasúlyú polimerek (így folyékony polietilénoxid), a viszkozitás szabályozására. Olyan betegségek leküzdésére, amelyeknél szénhidrát5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
