184959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etanol-származékok előállítására
7 184959 8 vánt esetben még stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazó vizes oldatok formájában készülnek. Injekcióval való parenteral is beadás esetén a hordozó valamilyen steril, parenteralisan elviselhető folyadék, például pirogénmentes víz vagy polivinilpirrolidon valamilyen vizes oldata vagy valamilyen parenteralisan elviselhető olaj, például földimogyoró olaj lehet, és adott esetben stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhat. Az oldat dózisegységenként alkalmasan ampullákba lehet lezárva, egy-egy dózisegység előnyösen 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat. Bronchiális beadás céljára a készítmények alkalmasan valamilyen permetoldat vagy permetszuszpenzió formájában készülnek. Az oldat vagy szuszpenzió alkalmasan 0,1—10 súly/o hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagok adagolása széles tartományon belül változhat, és különböző faktoroktól függhet, például az egyes páciensek egyéni szükségleteitől is. Alkalmas szájon át beadható dózistartomány napi 5-től 200 mg-ig terjedhet. Aeroszolos adagolású kezelés esetében az alkalmas dózisegység 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat. Egy vagy két ilyen dózisegység adható minden egyes kezeléskor. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasan úgy formázhatok, hogy ezeken a dózistartományokon belül vagy egyszeri dózisegységekként vagy többszörös dózisegységekként biztosítsák a dózisokat. Az alábbi, az 1. táblázatban közölt vizsgálati eredmények azt jelzik, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatásának kezdete lassabban jelentkezik, mint a terbutalin vonatkozási anyag hörgőtágító hatásának kezdete. Ez a hatásprofil teszi alkalmassá a találmány szerinti vegyületeket magukat nemcsak folytonos fenntartó terápiában való alkalmazásra, hanem akut terápiában is olyan hörgőtágító szerekkel kombinálva, amelyeknél a hatás kezdete gyorsabban jelentkezik. A találmány szerinti vegyületekkel kombinált használatra alkalmas ismert hörgőgörcsoldó hatású vegyületek közül példaként terbutalin, ibuterol, orciprenalin, salbutamol, epinefrin, izoprenalin és efedrin említhető. Ezek a vegyületek tulajdonképpen a következők: epinefrin=l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-(N-metil-amino)-etanol ; izoprenalin = l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-(N-izpropil-amino)-etanol ; orciprenalin=l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-izopropil-aminoj-etanol ; ibuterol=l-(3,5-diizobutiriloxi-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol ; terbutalin = l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol ; salbutamol = l-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol ; efedrin = l-fenil-2-(N-melil-amino)-propanol. A következő hörgőgörcsoldó hatású vegyületek szintén használhatók a találmány szerinti vegyületekkel kombinálva : l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-ciklobuti!-amino)-etanol és l-(3,5-dihidroxi-feniI)-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol. A jelen találmány tárgyát képezik továbbá olyan kombinált gyógyszerkészítmények, amelyek valamely találmány szerinti vegyületet együtt tartalmaznak valamely korábbi hörgőgörcsoldó hatású anyaggal, amelynél a hatás kezdetének fellépése gyorsabb. Valamely (I) általános képletű vegyületet valamely szokásosan használt, előbb említett hörgőgörcsoldó szerrel kombinálva tartalmazó gyógyszerkészítményben az ismert vegyület súlyaránya az (I) általános képletű vegyülethez képest alkalmasan 1 : 2-től 1 : 5-ig, előnyösen 1 : 3-tól 1 : 4-ig terjed. A találmány szerinti vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő a következők szerint. a) Egy (IV) általános képletű vegyület redukciójával — R, R1 és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos; és ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor a hidroxilcsoport valamilyen hidroxil-védőcsoporttal védve lehet ; R6 jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport — majd adott esetben a jelenlévő védőcsoportfok) eltávolításával. A hidroxilcsoport védelmére használható csoportokra példaként említhetők a hidrogénnel könnyen helyettesíthető, rendszeresen használt hidroxil-védőcsoportok, például legfeljebb 5 szénatomos alkil- vagy acilcsoportok vagy legfeljebb 11 szénatomot tartalmazó monovagy biciklusos aralkil-csoportok, például benzil- és naftil-metil-csoport. \ redukció ismert módszerekkel végezhető, például palládiumszén vagy nátrium-bórhidrid használatával. b) Egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd szükséges esetben a kapott (VII) általános képletű vegyületről a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk — a képletek ben R, R1, R2 és R6 jelentése az előbb megadottakkal azonos ; és X jelentése rcakcióképes csoport vagy X az etanolos hidroxilcsoporttal együtt epoxidgyűrűt alkot. Az X szubsztituensre példaként könnyen lehasadó csoportok említhetők, például fluor-, klór-, bróm-, jódatom vagy olyan —OSOaR8 általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése alkil-, aralkil- vagy aril-csoport. c) Egy (XII) általános képletű vegyületet — amely képletben R, R1 és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — redukálunk, majd szükség esetén a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk. A redukció ismert módon végezhető, például nátrium-bórhidrid alkalmazásával. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amely képletben R1 jelentése hidrogénatom, magától értetődő, hogy az előbb felsorolt a)—c) módszerekben a kiindulási anyag valamilyen olyan 3,5-diszabsztituált vegyület, amelyben az —OR1 csoport vagy megfelelő szubsztituens valamilyen hidroxil-védett — OR7 csoport, ahol R7 valamilyen rendszerint használt, például az a) módszernél említett hidroxil-védőcsoport, amelyet eltávolítva hidrogénnel helyettesíthetünk. Előnyös hidroxil-védőcsoport a benzilcsoport. A benzilcsoport az előnyös védőcsoport az amino-nitrogén védésére is. Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben g> ógyszerészetileg elfogadható sókká alakíthatók. Az előbbi a)—c) módszerekben felhasznált intermedierek számos esetben új vegyületek. A továbbiakban reakcióvázlatokon szemléltetjük, hogyan állíthatók elő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
