184957. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-2-benzazepin-származékok előállítására
7 184957 8 csoportban ftaloil-csoportot savas vagy bázikus hidrolízissel, vagy vizes mono-alkil-aminnal vagy hidrazinnal történő reagáltatással, a (VII)-*-(X) lépésnél leírt módon eltávolítjuk. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” vagy „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propilcsoport stb.). A gyógyászati kikészítési egységek általában kb. 1—500 mg (I) általános képletű bcnzazepin-származékot tartalmaznak. Az orális készítmények hatóanyagtartalma előnyösen kb. 1—100 mg, míg a parenterális adagolásra szolgáló készítményeké előnyösen kb. 1—50 mg. A fenti értékek azonban csupán tájékoztató jellegűek és az alkalmazandó dózis az adott eset összes körülményeitől, a beteg állapotától és a kezelő orvos előírásaitól függ. így adott esetben a fenti tartománynál kisebb vagy nagyobb dózisokat is beadhatunk. A fenti dózis-tartomány nem jelenti találmányunk körének korlátozását. A leírásban használt „kikészítési egység” kifejezésen emlősöknek beadható, a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot és szokásos gyógyászati hígítóanyagot vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket értünk. Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban különösen szedatív és anxiolitikus szerek hatóanyagaként alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos, szervetlen vagy szerves, iners, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat tartalmaznak. E célra pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumikat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp stb.) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A gyógyászati készítményeket szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezésnek) vethetjük alá. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.) továbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását a metrazol-teszttel igazoljuk. Először meghatározzuk az összes kontroll-egéren rángatódzó görcsök előidézéséhez szükséges metrazol mennyiségét — ez általában 125 mg/kg. Az antimetrazol-teszt során 4-4 egérből álló csoportok állatainak különböző dózisokban beadjuk a teszt-vegyületet. Egy óra múlva a standardizációs teszt során előzetesen meghatározott dózisban szubkután beadjuk a metrazolt, majd az állatok görcsszerű rángatódzásait megfigyeljük. Az eredményeket a görcsszerű rángatódzásoktól megvédett állatok számával értékeljük. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, mely az állatok 50%-át megvédi a görcsszerű rángatódzásoktól. Az igen hatásos vegyületek esetében dózis-csoportonként 8-8 állatot alkalmazunk. Az EDj0 értéket Miller—Tainter-módszerrel [Proc. Soc. Exp. Med. and Bio. 57, 261 (1944)] számítjuk ki. A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze : 8"klór-5-(l-amino-2-propm-3-ií)-l-fenil-3H-2-benzazepin-dihidroklorid : metrazol-teszt, ED50= 32 mg/kg p.o. ; toxieitás, LD50=500 mg/kg (p.o., 24 órás érték). 8-kIór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-(2-fluor-fenil)-3H-2- -benzazepin-dihidroklorid : metrazol-teszt, ED50=3 mg/kg (p.o.); toxieitás, LD50=500 mg/kg (p.o., 24 órás érték). 8-kIór-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid ; metrazol-teszt, ED50=5,2 mg/kg (p.o.); toxieitás, LD5O==-1000 mg/kg (p.o., 24 órás érték). 8-klór-5-(l-dimetilamino-2-propin-3-il)-l-(2-fiuor-fenil)-3H-2-benzazepin-dihidroklorid ; metrazol-teszt, ED5Q=19 mg/kg (p.o.); toxieitás, LD5C= > 1000 mg/kg (p.o., 24 órás érték). Az R, helyén hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatomot tartalmazó vegyületek, továbbá más hatékony benzazepin-.származékck — pl. pirim ido-benzazepinek — előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók. Előnyösek az (le) általános képletű vegyületek (mely képletben X' jelentése klóratom ; Y' jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom és R,3 jelentése valamely (Aa) általános képletű csoport, ahol R23 jelentése amino-, mono-alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport). A fenti vegyületek közül különösen előnyösek az R13 helyén valamely (Aa) általános képletű csoportot tartalmazó származékok, ahol R23 jelentése amino-, mono-alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok : 8-klór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-fenil-3H-2-benzazepin és 8-klór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-(2-fluor-feni')-3H-2-benzazepin. Az (le) általános képletű vegyületek antidepresszív hatással rendelkeznek ; ezt az imipramin-teszttel igazoljuk : 180 g súlyú hímpatkányokat lefejezünk és az állatok agyát azonnal jégre tesszük. A kortexet feldaraboljuk és 8 térfogatrész 0,25 molos szacharóz-oldattal homogenizáljuk. A homogenizátumot 2900 percenkénti fordulatszám mellett (1000 x g) centrifugáljuk. A felül elhelyezkedő folyadékot dekantáljuk és 60 percen át poliíronizáljuk. Imipramin-hidrokloridból etanollal hígításokat készítünk (1: 5). Minden kísérleti minta 1,8 ml Krebs Ringer puffert, 20 ul imipramint vagy más gyógyszert és 20 fi.1 3H-imipramint (0,1 millimól) tartalmaz. A nemspecifiku;. kötés meghatározására imipramint alkalmazunk (10 ~3 mól). Az inkubálást szobahőmérsékleten 15 percen át végezzük el. A mintákat 5 percen át jégfürdőben tartjuk. Minden mintát leszűrünk. A szűrőpapírokat 13 ml aquasolba helyezzük és 2 órán át rázatjuk, majd a szűrőn befogott radioaktivitást folyadék szcintillációs spektrofotometriás úton meghatározzuk. 5 10 Î5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
