184952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív és racém 13-tia-prosztaciklin-származékok előállítására
9 184952 10 6. példa 13-Tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2-metilészter-13--oxid és 15-epi-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2--metilészter-13-oxid A) 13-Tia-15-rneti 1-13,14-dihidro-PGF2a-mctilészter-13-oxid és 15-epi-13-tia-15-metil-13,14-díhidro-PGF^-metilészter-13-oxid 0,195 g (0,913 mmol) nátríum-perjodát 1,8 ml vízzel készült oldatába kevertetés közben 0 °C-on becsepegtetjük 13-tia-l 3,14-dihidro-l 5-metil-PGF2(,-metilészte<' és 15-epi-13-tia-l 3,14-dihidro-15-metil-PGF^-metilészter elegye 0,35 g-jának metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át 0 °C-on kevertetjük, majd annyi vizet adunk hozzá, hogy a kivált nátrium-jodát feloldódjon. A vizes oldatot diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 7 : 3 arányú kloroforrraceton eleggyel. Termelés : 0,265 g (72,8%), színtelen olaj. Ms: M+ 418 (10), m/e 401 (2), 387 (3), 347 (10), 205 (11), 191 (25), 173 (14), 145 (15), 131 (19), 115 (30), 91 (27), 81 (42), 79 (41X 55 (92), 43 (100). B) 5-Jód-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGIrmetilészter-13-oxid és 15-epi-5-jód-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI,-metilésztcr-l 3-oxid 13-Tia-15-metil-13, M-dihidro-PGF^-met ilészter-13- -oxid és 15-epi-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGF2a-metilészter-l3-oxid fentiek szerint előállított keverékének 0,52 g-ját (1,29 mmol) 25 ml diklórmetánban feloldjuk, majd 0,54 g (3,87 mmol) kálium-karbonát, 2 ml víz és 0,39 g (1,55 mmol) jód hozzáadása után a reakcióelcgyct 15 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez annyi szilárd nátrium-tioszulfátot adunk hogy a jód színe eltűnjön, majd a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt olajos anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (4: 1 arányú diklórmetánaceton eleggyel). Termelés : 0,39 g (57%), színtelen olaj. ‘H NMR(CDC13) : 0,9 (3H, t, J=6 Hz), 1,32 (6H, mc, 3CH2), 3,7 (3H, s, OCH3), 4,1 (1H, me CH—O), 4,7 (1H, me, CH—O). Ms : m/z 526 (1), 509 (2), 383 (4), 364 (4), 254 (36), 239 (6), 223 (40), 222 (10), 207 (3), 191 (10), 145 (9), 144 (7), 135 (13), 128 (23), 127 (23), 115 (11), 111 (35), 109 (42), 95 (12), 81 (41), 69 (82), 55 (100). C) 13-Tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2-metilészter-13-oxid és 15-epi-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2-metilészter-13-oxid 54 mg (0,099 mmol) fentiek szerint előállított 5-jód-13-tia-l 5-metil-13,14-dihidro-PGI[-metilészter-l 3-oxid 15-epi-5-jód-13-tia-l 5-metil-13,14-dihidro-PGI j-metilészter-13-oxid elegyet 7 ml száraz toluolban feloldunk és 61 mg (0,495 mmol) l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én hozzáadása után az oldatot egy órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 2%-os kálium-karbonátoldattal kirázzuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 43 mg (99%) terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia : (trietil-aminnal kezelt lap, kálium-karbonátot tartalmazó 7: 3 arányú kloroform-aceton eleggyel): Rf=0,45. 3H NMR (CDClj): 0,89 (3H, t, J=6 Hz, CH3), 1,2— 1,45 (8H, mc, 4 CH2), 2,31 (4H, me, 2CHJ, 3,65 (3H, s, OCH3), 4,20 (2H, mc), 4,55—4,84 (3H, m). Ms: M+ 416 (1,4), 399 (15), 345 (15), 240 (14), 239 (79), 238 (56), 227 (25), 221 (49), 220 (56), 207 (24), 189 (18), 183 (18), 161 (18), 151 (16), 143 (31), 141 (17), 123 (56), 111 (51), 91 (100), 69 (24), 55 (53). 7. példa 13-Tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2-13-oxid-nátriumsó és 15-epi-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2-13- -oxid-nátriumsó 80 mg (0,14 mmol) fentiek szerint előállított 13-tia-l5- -metil-13,14-dihidro-PGI2-métilészter-13-oxid—15-epi-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2-metilészter-13-oxid keveréket 0,3 ml metanolban oldunk, majd 2 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldat liofilizálása után 85 mg nátrium sót tartalmazó fehér színű anyagot kapunk. IR(KBr): 3380, 1719, 1690, 1580, 1260, 1100 cm-1. 8. példa 13-Tia-13,14-dihidro-15-metil-PGI2-nátriumsó és 15--epi-13-tia-13,14-dihidro-15-metil-PGI2-nátriumsó 0,13 g fentiek szerint előállított 13-tia-l 3,14-dihidro-15-metil-PGI2-metilészter—15-epi-l 3-tia-13,14-dihidro-15-metiI-PGI2-metiIészter elegyet 6,5 ml metanolban feloldunk, majd 0,12 g nátrium-hidroxidot és 0,7 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Az oldat liofilizálása után 0,135 g nátriumsót tartalmazó anyagot kapunk. IR(KBr) : 3350, 1710, 1685, 1600, 1519, 1260 cm'1. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új, optikailag aktív vagy racém 13-tia-prosztaciklin-származékok — ahol R1 egy farmakológiailag elfogadható kation egy egyenértékét, vagy egy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R2 4—6 szénatomos alkilcsoportot, A—B egy —CH2—CH2— csoportot jelent, X és Y közül az egyik hidrogénatom vagy metilcsoport, a másik hidroxilçsoport, vagy X és Y együttesen egy —O—CH2—CH2—O— csoportot jelent, és Z kénatomot, vagy egy —SO— csoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű 13-tia-prosztaglandin-származékot — ahol R2, A—B, X és Y jelentése a fenti és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — kívánt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
