184951. lajstromszámú szabadalom • Egyszerű eljárás 6-szubsztituált-7-oxo-PGI-származékok előállítására
3 184951 4 A találmány tárgya új, egyszerű és gazdaságos eljárás az I általános képletű ó-szubsztituáll^-oxo-PGIj-származékok előállítására. Az I általános képletben a helyettesítők jelentése az alábbi A 1—5 szénatomos alkiléncsoport, B etilén-, vinilén-, vagy etinilén-csoport, R1 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy farmakológiailag alkalmazható kation, R2 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport, R3 hidrogénatom, R4 3—7 szénatomos alkilcsoport, R5 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az 1 általános képletű vegyületek racémok vagy optikailag aktívok lehetnek, a ~ jellel jelzett ~ OR2 és ~ OR5 szubsztituensek térállása « vagy ß lehet. Noha az I általános képletű vegyületek maguk is rendelkeznek biológiai aktivitással, felhasználásuk előnyös módja az, hogy belőlük, mint hasznos szintézis-intermedierekből a II általános képletű 7-oxo-PGI2-származékok állíthatók elő. A II általános képletben a helyettesítők jelentése megegyezik az I általános képletnél megadott jelentésekkel. A II általános képletű vegyületek első előállítását a 0 031 426. számon 1981. VII. 8-án nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés írja le. Ezen anyagok erős és gyógyászatilag hasznosítható vér aggregációgátló, dezaggregáló, vérnyomáscsökkentő, koronáriatágító, antianginás, citoprotektív és antidiarrhoeás hatással rendelkeznek, aktiválják a vérlemezkék adenilát-cikláz enzimrendszerét. AII általános képletű vegyületek előállítása az I általános képletű vcgyületekből az R5OH elemeinek (ha R5 hidrogénatom, a víznek, ha R5 alkilcsoport, az alkoholnak) az eliminációjával történik. Ezen eljárások leírása megtalálható a fenti európai szabadalmi bejelentésben. A II általános képletű vegyületek előállítása nem képezi jelen találmány tárgyát. Az I általános képletű vegyületek előállítására eddig ismertté vált eljárás problémája, hogy az I általános képletű vegyületek előállítása hosszú, soklépéses szintézissel történik. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek egyszerű módon és jó kitermeléssel állíthatók elő, ha a találmányunk szerint a könnyen hozzáférhető, ismert III, IV vagy V általános képletű vegyületeket — ahol A, B, R1, R2, R3, R4 jelentése a fenti, és R6 hidrogénatomot vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent — vagy ezen vegyületek elegyeit szelén-dioxid oxidálószerrel oxidáljuk. Az oxidációs reakció után minden esetben olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R5 helyén hidrogénatom áll. Ettől eltérő végtermékek előállítására az R3 helyén álló hidrogénatomot valamely 1—4 szénatomos alkanolban bórtrifluorid-éterát jelenlétében 1—4 szénatomos alkilcsoportra lecseréljük. A kiindulási anyagként felhasznált III, IV és V általános képletű vegyületek vagy önmagukban ismertek, vagy az ismertekhez hasonló módon állíthatók elő. A III általános képletű kiindulási anyagok például a megfelelően szubsztituált PGF2s[-származékokból állíthatók elő, ha azokat 1 móljukra számolva 1—2 mól valamilyen tallium(III)-vegyület jelenlétében vízzel vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal reagáltatjuk. A reakciópartnertől függően R6 helyén hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó III általános képletű vegyületeket kapunk (ezt az eljárást a 180 442. számú magyar szabadalmi leírás ismerteti). A IV általános képletű kiindulási anyagok legegyszerűbb képviselője a A6-PGI1. (A IV általános képletben R1, R2 és R3 hidrogénatomot, A —(CH2)3-csoportot, B egy E-geometriájú vinilcsoportot és R4 egy n-pentilcsoportot jelent.) E vegyület előállítását a J.A.C.S., 100, 2547. és 7690. (1978) helyein ismertetik. A többi IV általános képletű vegyület az ismerthez hasonló módon állítható elő a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból. Az V általános képletű vegyületek legismertebb képviselője a prosztaciklin. Ennek és analógjainak előállítását például a J.A.C.S., 100, 7690. (1978) szakcikk és a 2 702 553. számú NSZK nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. Az ott nem ismertetett további analógokat a megadott eljárásokkal lehet előállítani a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból. Találmányunk szerint az I általános képletű vegyületek előállítására a III, IV vagy V általános képletű vegyületeket vagy ezek elegyét szelén-dioxid oxidálószerrel oxidáljuk. A reagens alkalmazásának általánosabb ismertetése megtalálható M. J. Reich : Organoselenium Oxidations, az Oxidation in Organic Chemistry7 című műben, Editor: W. S. Trahanovsky, Academic Press, Inc., New York, 1978; és D. L. J. Clive: Modern Organoselenium Chemistry, Tetrahedron Report No. 50, Tetrahedron, 34 1049 (1978) helyeken. Azt találtuk, hogy a III, a IV vagy az V általános képletű vegyületek, vagy ezek elegyei 1—3 ekvivalens szelén-dioxid alkalmazásával I általános képletű vegyü- Ietekké alakíthatók. A reakciót előnyösen vizes szerves oldószer elegyek - ben végezzük. Szerves oldószerekként éter típusú, például dioxán, tetrahidrofurán, dimetoxietán oldószereket alkalmazunk. A reakció 25—100 °C közötti hőmérsékleten, általában 1—8 óra alatt lezajlik. A kapott reakcióelegyből az I általános képletű vegyületek oszlopkromatográfiás úton könnyen izolálhatok . A leírásban, amennyiben mást nem adunk meg, farmakológiailag elfogadható kationon olyan 1, 2 vagy 3 értékű pozitív töltésű ionok egy egyenértékét értjük, amelyek az élő szervezetben a találmány szerinti vegyületeknek megfelelő dózisokban nem váltanak ki nem kívánt mellékhatást. Ilyen kationok mindenekelőtt az alkálifémek ionjai, így a nátrium-, a kálium- és a lítiumion, az alkáliföldfémek ionjai, így a kalcium- és a magnéziumion, az alumíniumion, az ammóniumion, és a különféle szerves aminokból levezethető egy vagy több értékű ammóniumionok, mint például a triszhidroximetil-ammónium-ion. A találmányunk további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. I. példa II, 15-Diacetil-6-hidroxi-7-oxo-PGIj-metilészter 2,388 g (4,95 mMol) ll,15-diacetiI-6-metoxi-PGIj-metilcsztert feloldunk dioxán—víz 9 : 1 arányú elegyének 10 ml-ében és keverés közben, 80 °C-on, egy adag-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
