184951. lajstromszámú szabadalom • Egyszerű eljárás 6-szubsztituált-7-oxo-PGI-származékok előállítására
5 184951 6 ban 0,66 g (5,94 mMol) szelén-dioxidot adunk az oldathoz, amely 5 perc után vöröses-barnára színeződik a kiváló szelén miatt. A kivált szelén a továbbiakban fekete granulátumokká alakul. A reakció lefutása vékonyréteg-kromatográfiával követhető. A kiindulási anyag Rf értéke 0,46, illetve a lerméké 0,29 szilikagélen, 50% etilacetát-tartalmú hexán eluensben futtatva. Az oxidálási folyamat 1,5—2 óra alatt megy végbe. A reakcióelegyhez szobahőmérsékletre történő hűtés után 1,5 ml trietilamint adunk, 150 ml etilacetáttal hígítjuk és választótölcsérben 2x 10 ml vízzel, 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. (Eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióelegyet aktívszenes derítés, szűrés és hűtés után 150 ml etilacetáttal hígítjuk és választótölcsérben 2 x 10 ml vízzel, 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml vízzel, 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük.) Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó anyagot 350 g-os szilikagél oszlopon kromalografáljuk 1 : 1 arányú n-hexán-etilacetát eluenssel. Nyeredék: 1,52 g (63%) szalmasárga, viszkózus folyadék, amely 11,15- -diacetiI-6-hidroxi-7-oxo-PGI,-metilészter. Rf=0,29 (szilikagél réteg, 1 : 1 arányú hexán—etilacetát eleggyel). IR(film) : Ymax 3250—3100 (széles sáv, OH) 1730 (C=0) cnr1 2. példa 11,15-Diacetil-6-hidroxi-7-oxo-PGI [-metilészter 0,215 g (0,477 mMol) ll,15-diacctil-PGI2-metilészter és 11,15-diacetil-Af’-PGI|-meti!észtcr elegyet feloldunk tetrahidrofurán—víz 9 : 1 arányú clcgyének 2 ml-ében. Keverés közben, egy adagban 0,106 g (0,954 mMol) szelén-dioxidot adunk hozzá és 1,5—2 órán át vissza - folyatás közben forraljuk. A reakció lefutása vékonyréteg-kromatográfiával követhető. A kiindulási anyag Rf értéke 0,54, illetve a terméké 0,29 1 : 1 arányú n-hexán-etilacetát eluensben futtatva. A reakció végén az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 0,5 ml trietilamint adunk hozzá és 100 ml etilacetáttal hígítjuk, 2x10 ml vízzel, majd 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó anyagot 30 g-os szilikagél-oszlopon kromatografáljuk 50% etilacetátot tartalmazó n-hexánnal eluálva. Nyeredék : 0,13 g (59%) ll,15-diacetil-6-hidroxi-7-oxo-PGIj-nietiI- észter. Rf=0,29 (1 : 1 arányú n-hexán-etilacetát elegygycl). IR (film): ymax 3250—3100 (széles sáv, OH), 1730 (C=0)cm-'. 3 3. példa 1 l,15-Diacetil-6-hidroxi-7-oxo-PGI[-mctilészter 0,5 g (1 ni Mol) 11 JS-diacctil-ó-hidroxi-PGIi-metilésztert a 2. példánál leírt módon oxidálunk 1,2 molekvivalens mennyiségű szelén-dioxiddal. Nyeredék: 0,29 g (58%) ll,15-diacetil-6-hidroxi-7- -oxo-PGÍ[-metilészter. Rf=0,28. 4. példa 1 l,15-Diacetil-6-metoxi-7-oxo-PGIi-metilészter 0,074 g (0,15 mMol) 1 l,15-díacetil-6-hidroxi-7-oxo-PGI,-mctjIésztert feloldunk 3 ml metanolban és keverés közben szobahőmérsékleten 1 csepp bortrifluorid-éterátot adunk hozzá. 15 perc keverés után 1 ml trietilamint adunk a reakcióelegyhez és a metanolt rotációs bepárlón vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat 20 g-os szilikagél oszlopon kromatografáljuk 30% etilacetátot és 0,5% trietilamint tartalmazó n-hexán eluenssel. Nyeredék : 0,056 g (73%) cím szerinti anyag. Rf=0,34 (2 : 1 arányú n-hexán-etilacetát eluensben kétszer futtatva). A fentiekben leírt módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is : a) az 1. példa szerint eljárva kapjuk a 2a,2b-dihomo-l l,15-diacetil-6-metoxi-PGI|-metilészter oxidálásával 67%-os kitermeléssel a 2a,2b-dihomo-11,15-diacetil-6-hidroxi-7-oxo-PGI [-metilésztert (Rf=0,33, 1 : 1 arányú etilacetát-n-hexán eleggyel); a ll,15-dibenzoil-6-metoxi-PGI[-metilészter oxidálásával 64%-os kitermeléssel a ll,15-dibenzoil-6-hidroxi-7-oxo-PGI[-mctiIésztert (Rf=0,35, 1 : 1 arányú etilacetát-n-hexán eleggyel) ; a 11,15-diacetil-6-metoxi-13,14-dihidro-PGl [-metilészter oxidálásával 66%-os kitermeléssel a 11,15-diacetil-6-hidroxi-7-oxo-13,14-dihidro-PGI j-metilésztert (Rf=0,29, 1 : 1 arányú etilacetát-n-hexán eleggyel); a 6-metoxi-PGI[-metilészter oxidálásával 58%-os kitermeléssel a 6-hidroxi-7-oxo-PGI[-metiIésztert (Rf= 0,28, etilacetáttal) ; b) a 3. példa szerint eljárva kapjuk a 11,15-diacctil-6-hidroxi-13,14-didehidro-PGI [-metilészter oxidálásával 54%-os kitermeléssel a 11,15-diacetil-6-hidroxi-7-oxo-13,14-didehidro-PGI|-metilésztert (Rf=0,56, 1 : 1 arányú etilacetát-n-hexán eleggyel) ; c) a 4. példa szerint eljárva kapjuk a 2a,2b-dihomo-l l,15-diacetil-6-metoxi-7-oxo-PGI[-metilésztert (Rf=0,37 ; 2 : 1 arányú etilacetát-n-hexán eleggyel); kitermelés=78%; a 1 l,15-diacetil-6-metoxi-7-oxo-13,14-didehidro-PGI,-metilésztert (Rf=0,46; 2: 1 arányú etilacetát-n-hexán eleggyel); kitermelés =73%. 5. példa 6-Metoxi-7-oxo-PGI[ 80 mg (0,194 mMol) 6-metoxí-7-oxo-PGI[-metilésztert 0,5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 1,5 ml metanol elegyében feloldunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a metanolt vákuumban lepároljuk. A bepárlási maradékhoz 5 ml vizet és 10 ml etilacetátot adunk, az elválasztott vizes fázis pH-ját vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal 4 és 5 közé állítjuk be, majd a vizes oldatot 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot 3 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül bepároljuk. Sárga olaj alakjában 63 mg (84%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf=0,22 (20: 10 ; 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel). IR film : Ymax=3250—3000 (széles sáv), 1740 és 1720 cm-'. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
